肺癌EGFRTKI治疗药物简史第一代

人们谈之色变的肺癌，是世界上发病率最高的肿瘤，而且死亡率也名列前茅。如何针对肺癌种类进行药物治疗，一直是研究的热点和重点。

我们不能忘记，正是针对表皮生长因子受体EGFR(epidermalgrowthfactorreceptor)的靶向治疗，开启了整个肺癌分子靶向药物治疗的时代，吹响了以低毒、高效、个体化治疗为特色的精准医疗时代的号角。

本文简要介绍了EGFR-TKI药物临床试验相关简史，以梳理时代脉络，为将来进一步研发这一类药物提供参考。

EGFR-TKI药物的背景知识

EGFR是HER/ErbB家族重要生源，其结构分外胞外区，跨膜区和胞内区。当EFGR受体受到相应配体作用后，可诱导受体形成同型或异型二聚体，使得胞外结构发生构象变化，激活胞内区酪氨酸激酶，使其残基磷酸化，进一步激活下游信号通路，导致肿瘤发生、发展、增殖、侵袭和转移。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）是一种小分子EGFR抑制剂，通过内源性配体竞争性结合EFGR，抑制酪氨酸激酶火花，阻断EGFR信号通路，抑制肿瘤细胞增殖转移，促进其凋亡。

EGFR突变主要位于第18-21号外显子，其中19号外显子缺失突变和21号外显子LR突变是最常见的EGFR基因敏感突变，占所有突变类型的90%。

亚裔患者中EGFR突变率可达约50%，特征人群为亚裔，不吸烟的女性肺腺癌患者。

第一代EGFR-TKI：拉开治疗序幕

IPASS研究这一划时代的临床试验正式开启了EGFR-TKI药物在肺癌患者治疗的序幕。这项比较吉非替尼和含铂药物双摇方案的III期随机对照临床试验结果显示，EGFR突变阳性肺癌患者，吉非替尼组中位PFS为9.5个月，显著优于化疗组6.3个月（HR=0.48，95%CI0.36-0.64，P0.）。

值得警醒的是，EGFR野生型患者使用EGFR-TKI治疗的效果明显差于化疗。这促使包括NCCN指南在内的各大指南明确指出进行EGFR-TKI治疗前进行EGFR基因检测的必要性。

随后，多项大型III期随机对照临床试验（WJTOG，NEJ，OPTIMAL,First-SIGNAL,EURTAC，ENSURE）均证实了在EGFR基因突变患者中一线治疗EGFR-TKI的有效率，中位PFS为9-13个月，与化疗相比（中位PFS为4.6-6.7个月）相比均有统计学差异。

在不良反应和患者自我报告生活质量上，EGFR-TKI也显著优于化疗。

临床试验

中位PFSEGFR-TKIVS化疗（个月）

IPASS

9.8vs6.4

WJTOG

9.6vs6.6

NEJ

10.8vs5.4

OPTIMAL

13.1vs4.6

First-SIGNAL

8.4vs6.7

EURTAC

9.7vs5.2

ENSURE

11.0vs5.5

那么，几种第一代EGFR-TKI之间的疗效是否有差异呢？

目前国内可以获得的第一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。CTONG研究比较了吉非替尼和厄洛替尼的PFS和OS，发现两者相当。

ICOGEN研究是一项比较经治的局晚期或转移性非小细胞肺癌患者中吉非替尼对比埃克替尼的随机对照III期临床试验，结果显示，两者PFS和OS无统计学差异。WJOGL临床试验同样显示了吉非替尼和厄洛替尼在PFS上疗效相当。

因此，三种第一代EGFR-TKI之间疗效相当，均可以考虑作为EGFR基因突变肺癌患者一线治疗的选择。

年5月20日，国家卫生计生委公布首批药品价格谈判结果，埃克替尼和吉非替尼议价成功，医院的采购价格相比，降幅54%和55%，并进入国家医疗保险报销范畴，可以进一步降低患者的经济负担。

需要注意的是，几乎所有一线第一代EGFR-TKI与标准化疗头对头比较的Ⅲ期随机对照临床试验（包括IPASS、NEJ、WJTOG等研究），EGFR-TKI治疗组PFS显著延长，但OS两者之间无显著性差异。有研究者分析指出,上述研究的样本量均按照中位PFS这一主要研究终点而非次要终点中位OS计算，样本量可能未达检验出中位生存时间差异的把握度；其次，后续治疗极大地影响OS,试验组与对照组后续治疗的不均衡可能影响OS的结果。

因此未来严格的临床研究应对两组所有的后续治疗进行限定，使之均衡，但在伦理上似乎很难达到，即不应该阻止EGFR基因突变阳线肺癌患者一线选择标准化疗失败后二线选择EGFR-TKI。

第二代EGFR-TKI：克服耐药的初步探索

第一代EGFR-TKI是可逆性的酪氨酸激酶抑制剂，EGFR基因突变阳性患者中可获得约10个月的中位PFS，但终归会发生获得性耐药，其重要分子机制是EGFR基因20号外显子TM突变，这一突变促使临床药物研发机构寻找更有效的EGFR-TKI药物。

第二代EGFR-TKI药物的研发思路是进一步促进药物与ErbB受体网络形成共价结合，从而不可逆地、完全中断信号传导，从而带来持续且广谱的抗癌活性。其代表药物为阿法替尼。

LUX-Lung1研究比较了阿法替尼在经吉非替尼局部晚期/晚期肺腺癌患者中对比安慰剂的IIb/III期临床试验，阿法替尼组中卫PFS为3.3个月，高于安慰剂组，但遗憾的是，未能改善患者OS，对于合并TM突变的患者，阿法替尼并未显示良好的克服耐药作用。

但与标准化疗相比，阿法替尼还是有延长PFS优势。LUX-Lung3和LUX-Lung6是比较EGFR基因突变阳性晚期非小细胞肺癌患者中阿法替尼对比标准化疗的III期随机对照研究。阿法替尼中位PFS为11个月，显著优于标准化疗。亚组分析显示，在EGFR基因19号外显子缺失突变的患者中，阿法替尼OS显著优于标准化疗，但在21号外显子LR突变中未见到此差异。这与前文所述第一代EGFR-TKI较标准化疗无OS优势形成了鲜明的对比，并进一步提示我们不同的突变亚型可能需要选择不同的EGFR-TKI药物。

直接头对头比较两代EGFR-TKI药物疗效的LUX-Lung7临床试验是一项全球性、前瞻性、随机、开放性临床试验。试验比较了阿法替尼和吉非替尼作为一线方案治疗EGFR突变阳性（Del19或LR）晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。中位PFS方面，阿法替尼组和吉非替尼组分别为11.0vs10.9个月（HR=0.73,p=0.），前者比后者显著降低肺癌进展风险和治疗失败风险27%。治疗2年后，阿法替尼组存活且无进展的患者数量是吉非替尼组的2倍以上（18个月后:27%vs15%；24个月后:18%vs8%）。目前OS的数据尚未完全成熟。

今年ESMO大会公布的数据显示，阿法替尼治疗患者的中位OS为27.9个月，而吉非替尼治疗患者为24.5个月，两者相差3.4个月（HR=0.86,p=0.）。与吉非替尼相比，阿法替尼治疗有改善OS的趋势但未达到统计学意义。24个月OS率在阿法替尼组和吉非替尼组分别为61%vs51%，30个月OS率分别为48%vs40%。Del19亚组中阿法替尼组和吉非替尼组中位OS分别为30.7vs26.4个月，LR亚组分别为25.0vs21.2个月，同样提示阿法替尼改善OS获益的趋势。

参考文献：

LiaoBC,LinCC,LeeJH,YangJC.UpdateonrecentpreclinicalandclinicalstudiesofTMmutant-specificirreversibleepidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitors.JBiomedSci.Dec3;23(1):86.

MorgilloF,DellaCorteCM,FasanoM,CiardielloF.MechanismsofresistancetoEGFR-targeteddrugs:lungcancer.ESMOOpen.May11;1(3):e.

MaioneP,SaccoPC,SgambatoA,CasaluceF,RossiA,GridelliC.Over







































怎么引起白癫风的
怎么治疗白癜风效果好