EAU中国之声复旦大学附属肿瘤医院

编者按

　　年第31届欧洲泌尿协会年度大会（31stAnnualEUROPEANAssociationofUrologyCongress，EAU16）展示了众多中国学者的成果。精准医疗时代，传统的肾癌病理诊断有很大局限性，请随我们看看医院叶定伟教授团队关于肾癌基因预测的研究取得的初步成果。

预测高级别肾癌基因模型的建立和验证

　　万方宁1，2，朱耀1，2，韩成涛1，2，徐清华2，3，张海梁1，2，施国海1，2，顾伟杰1，2，叶定伟1，2

　　1.医院泌尿外科

　　2.复旦大学上海医学院肿瘤学系

　　3.医院病理科

　　通讯作者：叶定伟教授，博士生导师，医院副院长

研究背景

　　肾癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤。肾癌的治疗手段多样，包括保留肾单位手术、肾脏全切、冷冻消融、靶向治疗等等。肿瘤分期、定位和级别是决定最佳治疗方案的重要考量因素，肿瘤分期和定位可以通过影像学检查获得较为准确的数据，然而肾癌的级别判断却存在种种困难：肿瘤本身存在异质性、需要诊断经验丰富的病理科医生、穿刺组织往往较少等。Fuhrman分级的主要依据是细胞核的形态，且细胞形态的差异往往由基因表达差异造成。有鉴于此，医院泌尿外科叶定伟教授团队开始尝试开发可以区分高级别肾透明细胞癌的基因模型，助力精准医疗。

方法和结果

　　该模型的开发历时两年：首先利用美国癌症基因组计划（TCGA）的公共平台RNA测序数据建模，以区分1、2级和3、4级肾癌，再用医院例手术样本对初步模型加以校正。最后将得到的8个基因组成的模型在例体外穿刺样本中进行验证。该模型可以较好的预测高级别肾癌，在体外穿刺样本中，准确预测的AUC值（曲线下面积）达到0.。复旦肿瘤基因模型可以更好的对肾癌级别进行判别，辅助医生为合适的患者选择恰当的治疗。

研究的创新性和局限性

　　随着二代测序技术的普及和生物信息学的进步，分子病理诊断在临床实践中受到越来越多的重视。分子病理诊断不但可以为常规病理诊断提供更多的信息，而且也是制定治疗方案时重要的参考依据。本模型在建立时即以临床需要出发，利用TCGA高通量测序结果和生物信息学分析使基因模型更稳健，更具有推广性。经过两个独立队列的校正和验证，提高模型可靠性。然而，验证人群来自中国的单中心队列，且体外穿刺和实际临床穿刺具有较大差异，该模型还需要进一步的外部验证。笔者相信，随着未来学者不懈地努力和不断的研究，更多实用的分子模型将走上历史舞台，为医生和患者服务。

SLC基因表达谱与肾透明细胞癌预后的相关性研究

　　万方宁，马春光，张海梁，施国海，朱耀，叶定伟

　　医院泌尿外科、复旦大学上海医学院肿瘤学系

研究背景

　　肾细胞癌占成人恶性肿瘤的2%，其中的绝大多数为肾透明细胞癌。尽管目前肾癌的诊治策略有了很大提高，仍有超过30%患者初诊时伴有转移，20%~40%的患者经过根治性手术后最终发展为转移性肾癌。目前，预测肾癌预后的分子模型，如SSIGN，ccA/ccB,clearcode34和S3-score等使我们能够从分子水平预知不良预后。我们发现，可溶性载体（SolubleCarrier，SLC)基因家族成员常常在这些预测模型中出现。

　　迄今为止，共有个SLC成员被认知，被细分成51个家族。SLC编码被动转运蛋白，离子耦合转运和交换蛋白，占了人体转运相关蛋白的大多数。恶性程度高的肿瘤细胞代谢活跃，需要更多的营养转运。有鉴于此，叶定伟教授领导的科研团队分析了可溶性载体（SLC）基因表达与肾癌预后的相关性。

研究内容

　　本研究共纳入例TCGA肾透明细胞癌患者。临床资料和SLCs的表达水平均从TCGA数据中获得。经单因素和多因素Cox回归分析，61种SLC基因是肾癌的独立预后因素。与正常肾组织相比，其中26种在肾癌中低表达，23种高表达。再经过两个TKI靶向治疗耐药相关的公开数据分析以上SLC基因并取交集，我们发现SLC10A2在TKI药物抵抗的肾癌中低表达。我们进一步在医院队列中验证SLC10A2的表达和总生存的相关性。SLC10A2表达是独立的预后预测因子（HR=0.，95%CI：0.~0.）。

展望和讨论

　　本研究通过筛选和验证有肾癌预后预测价值的SLC基因，发现了一系列在肾癌中差异性表达，尤其和靶向治疗有效率相关的SLC基因。这些基因可能是肾癌治疗的潜在靶点。随着高通量数据公共平台的不断建立和完善，靶点的筛选和平台间的交叉验证变得更加方便。我们的研究正式这一模式的大胆尝试。尽管后续的外部验证和功能研究还有很长的路要走，但该模式在一定程度上方便了后续研究的进行。

医院万方宁

　　研究摘要

　　:Identificationandvalidationofan8-geneexpressionsignatureforpredictinghighFuhrmangraderenalcellcarcinoma

　　IntroductionObjectives

　　ClearcellRenalCellCarcinoma(ccRCC)isamalignancywithheterogeneousout 　　MaterialMethods

　　UsingtheCancerGenomeAtlas(TCGA)database,ageneexpressionsignaturewasdevelopedtodistinguishhigh-grade(G3/4)fromlow-grade(G1/2)disease.Theexpressionprofilewasfurthervalidatedforperformanceandclinicalusageinfrozenrenalcancersamplesandex-vivorenalmassbiopsysamples,respectively.TheAreaUnderCurve(AUC)wasusedtoquantifydiscriminativeabilityandwas 　　Results

　　Usingthedevelopmentdataset,weidentifieda24-genesignatureforhigh-gradediseasewithanAUCof0..Afterappliedtothereplicationdataset,aneight-geneprofilewasdefinedandachievedanAUCof0..Theaccuracyof8-genepanelwasmaintainedintheRMBsamples(AUC=0.).

　　Conclusions

　　Usingatwo-stagereplicationdesign,wevalidatedaneight-geneexpressionsignatureforpredictinghighFuhrmangradeofccRCC.ThistoolmayhelptorevealthecharacteristicsofccRCCbiopsyspecimens.

　　:Identificationandvalidationofsolublecarrierfamilyexpressionsignatureforpredictingpoorout 　　IntroductionObjectives

　　TheSolubleCarrier(SLC)familyplaysanimportantroleincellmetabolism.ThepurposeofthecurrentstudywastoscreenSLCsaspotentialprognosticfactorsinclearcellRenalCellCarcinoma(ccRCC).

　　MaterialMethods

　　AtotalofpatientswithccRCCfromTheCancerGenomeAtlas(TCGA)cohortwereenrolledinthisstudy.TheexpressionprofileofSLCswasobtainedfromtheTCGARNAseqdatabase.MetadataoftheTCGAcohort,includingage,sex,TNMstage,tumorgrade,AmericanJointCommitteeonCancerstage,laterality,andoverallsurvival,werecollected.UnivariateandmultivariateCoxproportionalhazardsregressionmodelswereusedtoanalyzetherelativefactors.Prognosis-associatedgeneswerefurthervalidatedinaFudanUniversityShanghaiCancerCenter(FUSCC)cohortconsistingofpatients.

　　Results

　　AmongatotalofSLCtransporters,61wereindependentpredictorsofccRCCpatientoverallsurvival.Amongthe61SLCtransporters,26weresignificantlydownregulatedand23weresignificantlyupregulatedintumortissues 　　Conclusions

　　OurresultsidentifiedanumberofassociationsofSLCgeneexpressionwithprognosisofccRCCpatients,indicatingthatthesegenesmayrepresentpossibleoncogenesthatcouldserveastherapeutictargetsofccRCC.

(来源：《肿瘤瞭望》编辑部）

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