迅速发展,重点突破复发转移性

鼻咽癌（nasopharyngealcarcinoma,NPC）起源于鼻咽部黏膜，是最常见的头颈部恶性肿瘤之一，与EB（Epstein-Barr）病毒的感染高度相关1。鼻咽癌具有明显的种族、地域偏好性，我国南方地区高发鼻咽癌2。其具体流行学特征详见：新数据不容忽视，中国仍是鼻咽癌的重灾区！

在年关于鼻咽癌治疗的盘点中（详见：鼻咽癌治疗盘点

发展迅速，任重道远），我们可以看到放疗和化疗依然是鼻咽癌治疗的重要手段，而免疫治疗具有广阔的前景，近几年发展迅速，越来越多的临床试验逐步开展。而在过去的一年中，部分临床研究成果公布，PD-1单抗的疗效得到进一步证实，其势必为鼻咽癌的治疗带来更多选择。鼻咽癌的治疗过程中，会根据患者分期情况选择最适宜的治疗方案。通常可分为早期和局部晚期鼻咽癌、复发转移性鼻咽癌两类。因为鼻咽癌对电离辐射高度敏感，因此对于早期和局部晚期鼻咽癌患者，放疗依然是最主要的治疗手段。CSCO鼻咽癌诊疗指南指出3：

1

Ⅰ期鼻咽癌(T1N0)患者应采用单纯放疗，强烈推荐调强放疗（IMRT）；

2

Ⅱ期鼻咽癌(T1N1/T2N0-1)患者采用IMRT技术的单纯放疗亦具有很好的治疗效果，但其中T2N1的患者远处转移发生率较高，似乎更应该联合同期化疗；

3

局部晚期鼻咽癌（T1-2N2-3/T3-4任何N）患者采用诱导化疗后序贯同期放化疗能给患者带来生存获益。

病理确诊的鼻咽癌，根治性放疗后临床肿瘤全消，治疗结束6个月以后，局部或区域再次出现与原肿瘤病理类型相同的肿瘤称为复发鼻咽癌4。在接受根治治疗后，约15%的患者会发生局部或远距离复发9。局部/区域复发和远处转移是鼻咽癌治疗失败的最常见原因4。复发转移性鼻咽癌患者可选用手术治疗、放疗、化疗、靶向治疗及免疫治疗等多种治疗手段。近年来，免疫检查点抑制剂在鼻咽癌治疗取得突破性进展1，这与鼻咽癌肿瘤的特征之一—PD-L1高表达关系密切（高达90%的鼻咽癌肿瘤细胞表达PD-L1）1。接下来，本文将就复发转移性鼻咽癌的治疗手段及其最新进展作详尽盘点。

01

手术治疗与放射治疗：复发性鼻咽癌的初始治疗选择

CSCO鼻咽癌诊疗指南3与CSCO头颈部肿瘤诊疗指南5指出，手术治疗和再程放疗是只有局部或者区域复发的鼻咽癌患者的治疗选择。推荐适宜手术的复发性鼻咽癌患者接受手术治疗3、5（Ⅰ级推荐）。而一项年的meta分析7纳入23项相关研究，旨在探究复发性鼻咽癌患者行内镜下复发性鼻咽癌切除术或再程放疗的疗效。分析结果表明7，内镜鼻咽切除术与IMRT的疗效具可比性甚至疗效更优。随着微创技术的进展，内窥镜鼻咽切除术经验有了长足的积累，新型柔性机器人技术亦在不断完善，鼻咽切除术不仅可用于小的NPC复发，也给更晚期复发（rT3、rT4）提供了手术的可能性6。有望在改善局部复发NPC患者的生存率的同时保证患者的生活质量。但仍存在一部分患者由于身体条件不允许、肿瘤负荷太大及其他原因不适合进行手术，接受再次放疗亦可能获得长期生存8。但在再放疗之前，需要充分评估既往放疗强度、复发时间间隔、正常组织耐受情况、近期远期毒性等问题3。此外，是否应该在再放疗的基础上联合化疗尚无定论3。

02

含铂联合化疗方案：转移性鼻咽癌患者初始治疗选择

对于大部分转移性鼻咽癌患者，化疗是首选方案3。基于GEM试验结果，GP方案（顺铂联合吉西他滨）已成为一线化疗的金标准3、5。此外，铂类联合紫杉醇类药物亦是一线化疗的合理选择。但总体来说，化疗方案的总体预后仍然较差9、10，且治疗过程中带来的毒副作用不容小觑。同时，对于一线含铂类方案治疗失败的患者，目前尚缺乏标准的挽救治疗方案，通常选用一线未使用的药物进行单药治疗3。因此，迫切需要开发可以降低潜在毒性并改善疗效/生存获益的转移性鼻咽癌治疗方案10。

03

免疫治疗：为复发转移性鼻咽癌患者治疗带来更多可能

鼻咽癌的发生与EB病毒感染显著相关，而相关研究证实11，EB病毒可诱导癌细胞高表达PD-L1，提示PD-1单抗用于鼻咽癌治疗可能带来较好的疗效。一项年的meta分析12纳入9项相关研究，旨在对比PD-1/PD-L1单抗与常规治疗方式用于复发转移性头颈部肿瘤的疗效。分析结果证实，相较于接受常规治疗方式，接受PD-1单抗的患者死亡风险显著更低（OR=0.60，95%CI0.44-0.82，P=0.）。CSCO鼻咽癌诊疗指南推荐含铂双药联合化疗+PD-1单抗用于转移性鼻咽癌一线治疗，推荐PD-1单抗单药用于转移性鼻咽癌二线或挽救治疗，亦推荐不适合手术的复发性鼻咽癌患者接受化疗或免疫治疗3。

PD-1单抗单药用于复发转移性鼻咽癌二线治疗的相关试验已广泛开展，多个药物均呈现出喜人的结果13-17。单药有效率多在20-30%3。

其中，PLARIS-02是迄今为止全球范围内已完成的最大规模的免疫检查点抑制剂单药治疗复发转移性鼻咽癌的注册临床试验，试验结果于年1月发表13（详见：突破！特瑞普利单抗治疗鼻咽癌POLARIS-02研究获《临床肿瘤学杂志》在线发表）。

对于纳入的既往接受不少于二线化疗失败的复发转移性鼻咽癌患者，特瑞普利单抗呈现出持久的抗肿瘤活性与生存获益，客观缓解率（ORR）为23.9%，中位缓解持续时间达到14.9个月，疾病控制率（DCR）为41.3%，中位总生存时间（mOS）达到15.1个月。基于此，特瑞普利单抗获国家药品监督管理局（NMPA）批准，成为全球首个获批用于鼻咽癌治疗的PD-1单抗，用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（NPC）患者内容详见：拓益速递

君实生物特瑞普利单抗在中国获批用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗

含铂双药联合化疗+PD-1单抗用于复发转移性鼻咽癌一线治疗疗效显著，为患者带来更多优选。

其中，JUPITER-02研究是全球范围内规模最大的免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗复发或转移性鼻咽癌的III期注册临床研究，旨在探究特瑞普利单联合GP与安慰剂联合GP用于复发转移性鼻咽癌患者一线治疗的疗效和安全性。

根据JUPITER-02研究期中分析结果，独立数据监察委员会（IDMC）判定主要研究终点达到方案预设的优效界值，结果表明特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂一线治疗复发或转移性鼻咽癌患者，较吉西他滨/顺铂的标准一线治疗，可显著延长患者的无进展生存期。详细数据将在后续的学术大会中公布。目前NMPA已受理特瑞普利单抗联合化疗用于晚期一线未接受过系统性治疗的复发转移性鼻咽癌患者的上市申请。内容详见：拓益速递

君实生物特瑞普利单抗联合化疗用于一线治疗鼻咽癌的新适应症上市申请获受理

更多PD-1抑制剂联用方案仍在不断探索

PD-1单抗用于复发转移性鼻咽癌患者一线治疗或二线治疗已呈现出较好的临床药效，而更多联用方案的临床试验亦正在开展。如PD-1+CTLA-4双免疫检查点抑制剂联用方案（NCT）；PD-1单抗与放、化疗联用方案用于II-IVB期鼻咽癌患者(NCT)；局部晚期鼻咽癌患者放化疗后接受PD-1单抗辅助治疗（NCT）。期待各种新联用治疗方案能够给鼻咽癌患者带来更多获益。

04

分子靶向治疗：有待进一步深入探究

靶向血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）的药物目前在鼻咽癌治疗领域呈现了一定的临床活性。阿昔替尼用于既往接受过多线治疗（中位线数3）的复发转移性鼻咽癌患者（n=40），6个月时临床获益率为43.2%18。提示对于既往接受多线治疗的鼻咽癌患者，阿昔替尼具相对持久的药效与较好的安全性，且可能适合与免疫检查点抑制剂联用。其他靶向VEGF的药物如法米替尼、阿帕替尼亦呈现出一定的缓解作用8。而靶向表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）的药物目前暂未呈现出较好的鼻咽癌治疗药效8。

参考文献

1.Yu-PeiC,ChanATC,Quynh-ThuL,etal.Nasopharyngealcarcinoma[J].Lancet(London,England),;,:64-80.

2.CurrentTreatmentLandscapeofNasopharyngealCarcinomaandPotentialTrialsEvaluatingtheValueofImmunotherapy.[J].JournaloftheNationalCancerInstitute,.

3.中国临床肿瘤协会（CSCO）.鼻咽癌诊疗指南.人民卫生出版社.

4.李金高,陈晓钟,林少俊,等.鼻咽癌复发,转移诊断专家共识[J].中华放射肿瘤学杂志,,():7-15.

5.中国临床肿瘤协会（CSCO）.头颈部肿瘤诊疗指南.人民卫生出版社.

6.LamWKJ,ChanJYK.Recentadvancesinthemanagementofnasopharyngealcarcinoma[J].FResearch,,7.

7.YangJ,SongX,SunX,etal.Out