JMC通过片段组装方法发现作为抗鼻咽癌药

题记：年2月5日，中山大学徐峻团队在药物化学知名期刊JournalofMedicinalChemistry上发表题为“DiscoveringHighPotentHsp90InhibitorsasAntinasopharyngealCarcinomaAgentsthroughFragmentAssemblingApproach”的最新研究成果，研究报道了一种通过片段组装方法来发现作为抗鼻咽癌药物的强效Hsp90抑制剂的新方法。经过进一步筛选优化，最终得到了更有效的化合物4f(IC50=0.16μM)。体外和体内实验证实，4f是一种很有前途的鼻咽癌治疗药物。这项研究可能为发现新的配体对抗结构不明的靶标提供一种可行策略。热休克蛋白HeatShockProteins(HSPs)是指从细菌到哺乳动物中广泛存在一类热应激蛋白质，当有机体受到高温刺激，就会由热激发合成此种蛋白，来保护有机体自身。许多热休克蛋白具有分子伴侣活性。按照蛋白分子的大小，HSPs共分为五类，分别为HSP、HSP90、HSP70、HSP60以及小分子热休克蛋白smallHeatShockProteins(sHSPs)。HSP90，又称癌蛋白，于年首次在哺乳动物中发现，是最为广泛的癌症治疗测试靶标之一。HSP90的客户蛋白有多种，包括跨膜酪氨酸激酶（HER/neu、EGFR、MET、IGF21R)，亚稳信号蛋白(Akt、Raf21、IKK)，成熟信号蛋白(p53、kit、Flt3、v2Src)，嵌合信号蛋白(NPM2-ALK、Bcr2-Abl)，甾体激素受体，细胞周期调节因子(cdk4、cdk6)等。

超过种的客户蛋白与肿瘤的发生发展有密切关系，而且在恶性肿瘤中处于过度表达或持续激活状态。

HSP90与客户蛋白结合的示意图（来自：文献2）Hsp90是一个癌症治疗的潜力靶点，许多抑制剂已经被发现作为治疗药物，一些已经通过了I期和II期，截止目前，还没有Hsp90抑制剂药物得到FDA的批准，新型和可成药的Hsp90抑制剂仍然存在迫切需求。基于片段的药物发现(FBDD，Fragment-baseddrugdiscovery)已经应用多年并取得了显著的成功，FBDD从少量的片段开始，而不是筛选大量的药物样化合物。然而，对于FBDD来说，将片段优化为先导物仍然是一个挑战，片段的增长、合并和链接是这一优化过程的常用技术。在本研究中，研究团队报道了一种第二代CBDD（chemotype-baseddrugdiscovery基于化学类型的药物发现）方法，它同时使用了片段连接方法（fragment-linkingapproach）和化学分型分析方法（thechemotypinganalysisapproach），并且将这种方法应用于发现新的Hsp90抑制剂。

通过化学分型分析，研究人员基于ChEMBL数据库种已知的Hsp90抑制剂中提取了7种化学类型片段分子，筛选了个与化学类型兼容的片段，并最终确认了15个抗Hsp90片段。

（A）30个片段用于构建潜在的Hsp90抑制剂.

（B）化学型组装形成潜在的抗hsp90支架.

（C）化学型C1或C4与非抗hsp90的化学型组合形成潜在的非抗hsp90支架。

使用点击化学来构建个分子，合成21个化合物，以下列出其中15个新设计化合物的结构及其对Hsp90的抑制活性。

（D）点击化学合成方案从特权片段(化学型)组装潜在的Hsp90抑制剂.

（E）商业上可获得的活性碎片的起始材料。15个新设计化合物的结构及其对Hsp90的抑制活性

化合物3d选择性抑制鼻咽癌，IC50值为3.98μM，化合物3d为进一步的研究提供了一个可借鉴分子支架。

对最佳抑制剂3d结构进行了进一步优化修饰，得到对Hsp90α的抑制活性表现更佳的化合物4f(IC50=0.16μM)。

化合物3d、4f与Hsp90α的结合模型(PDBID:4W7T)

体外和体内实验证实，4f是一种很有潜力的鼻咽癌治疗药物。

肿瘤(n=10)用4f或溶媒治疗32天后的图像

上述这项研究可能为发现新的配体对抗结构不明的靶标提供一种可行策略。

注：本文仅是介绍医药领域研究进展或简述研究概况，并非治疗方案推荐。如有需要，医院就诊！

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