郭晔教授头颈部肿瘤治疗进展大盘点

1月31日，由北京市希思科临床肿瘤学研究基金会、东方临床肿瘤研究中心与中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会共同主办的“抗肿瘤新药研究及肿瘤治疗年终大盘点”以线上会议的形式顺利召开。会议期间，医院郭晔教授分享了年度头颈部肿瘤治疗领域的重要进展。

JAVELINHeadandNeck研究

ESMO大会上，JAVELINHeadandNeck研究公布结果，这是一项随机双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估avelumab联合放化疗（CRT）序贯avelumab维持治疗对比放化疗用于局部晚期头颈鳞癌患者的疗效。研究纳入经组织学确认的，初治口咽、下咽、喉或口腔局部头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者，并随机分配接受avelumab（10mg/kgIVQ2W）+CRT（n=）或安慰剂+CRT（n=），序贯avelumab或安慰剂维持治疗（1年）。主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）。结果显示，中期分析时，avelumab组和安慰剂组的中位PFS和总生存期（OS）均未达到（HR=1.21，P=0.）。

?JAVELINHeadandNeck研究是首次将免疫检查点抑制剂与放化疗联合的III期随机对照研究

?由于无效，该研究被中止

?avelumab组出现了更高比例的3/4级治疗相关不良事件（80%vs74%）

?PD-L1高表达患者的PFS获益趋势倾向于avelumab联合治疗

?研究结果对未来要开展的免疫治疗+放疗±化疗的相关研究具有参考意义，可继续探索序贯对比同步免疫治疗的方式，或分割放疗+抗PD-1/PD-L1治疗模式，或在经生物标志物筛选的人群中进行探索。

KEYONTE-研究

在头颈鳞癌治疗领域，KEYONTE-研究可称为最重要的研究进展之一。年ESMO大会上，研究者公布了KEYONTE-研究的4年长期随访结果。研究纳入局部不可治愈的复发性/转移性头颈部鳞癌患者，随机分配接受帕博利珠单抗或帕博利珠单抗+化疗或西妥昔单抗+化疗（EXTREME方案）。帕博利珠单抗或帕博利珠单抗+化疗组中停止帕博利珠单抗治疗前疾病稳定或更好的患者，疾病进展后可接受第二疗程的帕博利珠单抗。中位随访46.2个月时，PD-L1CPS≥20亚组中，帕博利珠单抗组和EXTREME组的中位OS分别为14.9个月和10.8个月（HR=0.61，P=0.），两组的4年OS率分别为21.6%和8.0%；PD-L1CPS≥1亚组中，两组的中位OS分别为12.3个月和10.4个月（HR=0.71，P=0.），两组的4年OS率分别为16.7%和5.9%。中位随访45.6个月时，PD-L1CPS≥20亚组中，帕博利珠单抗+化疗组和EXTREME组的中位OS分别为14.7个月和11.1个月（HR=0.62，P=0.），两组的4年OS率分别为28.6%和6.6%；PD-L1CPS≥1亚组中，两组的中位OS分别为13.6个月和10.6个月（HR=0.64，P=0.），两组的4年OS率分别为21.8%和4.1%。毫无疑问，研究数据非常出色。而且在对免疫治疗有效的患者中，中位缓解持续时间均超过了20个月。PD-L1CPS≥20亚组中，帕博利珠单抗组和EXTREME组的中位DOR分别为23.4个月和4.2个月；PD-L1CPS≥1亚组中，帕博利珠单抗组和EXTREME组的中位DOR分别为24.8个月和4.5个月。PD-L1CPS≥20亚组中，帕博利珠单抗+化疗组和EXTREME组的中位DOR分别为7.0个月和4.2个月；PD-L1CPS≥1亚组中，两组的中位DOR分别为6.7个月和4.3个月。

?长期随访证实，与EXTREME方案相比，帕博利珠单抗、帕博利珠单抗+化疗可改善PD-L1CPS≥20和CPS≥1患者的OS。

?帕博利珠单抗或联合化疗的DOR优于EXTREME方案

?与EXTREME方案方案相比，帕博利珠单抗单药的安全性更佳；帕博利珠单抗+化疗与EXTREME方案的安全性相当。

西妥昔单抗+纳武利尤单抗治疗复发/转移性头颈部鳞癌的II期临床研究

ASCO大会上，研究者公布了一项II期临床研究，该研究旨在评估西妥昔单抗+纳武利尤单抗治疗复发性/转移性头颈部鳞癌的疗效。A队列纳入至少经过一线治疗并进展的复发性/转移性头颈部鳞癌患者，B队列纳入初治患者。患者在第14天接受西妥昔单抗（导入治疗），序贯西妥昔单抗+纳武利尤单抗治疗，直至疾病进展或出现不可接受的的毒性。A队列纳入45例患者，年4月8日数据截止时，联合治疗的客观缓解率（ORR）为22.2%，中位OS为11.5个月，之前未接受免疫检查点抑制剂患者的中位OS为13.3个月。

?未来，可在未经免疫检查点抑制剂治疗的患者中探索该联合方案的疗效。

INDUCE-1研究

诱导性T细胞共刺激因子（ICOS）与PD-1和CTLA-4同属于CD28免疫蛋白受体超家族成员，在T细胞增殖、分化、存活等肿瘤发生发展过程中起关键作用。GSK是一种诱导性T细胞共刺激因子（ICOS）激动剂抗体，能够在激活ICOS受体的同时不导致体内T细胞的衰竭，从而可能进一步提高激活T细胞的免疫反应而提高免疫检查点抑制剂的疗效。ASCO大会上，研究者公布了INDUCE-1研究的更新结果，该研究评估了GSK或GSK+帕博利珠单抗在未经PD-1/PD-L1治疗头颈部鳞癌中的有效性。截止年3月30日，队列扩增阶段纳入34例未经PD-1/PD-L1治疗的患者，其中53%患者接受过一线以上系统治疗，6%患者接受过三线以上治疗。34例可评估患者的ORR为24%（8例），其中4例完全缓解（CR），4例部分缓解（PR）。68%患者的疾病控制率（DCR）≥9周，47%患者的DCR≥18周。研究提示，有部分患者很适合该治疗方案。中位PFS为4.2个月，中位OS为13.1个月，且安全性良好。研究结果为III期临床研究的开展提供了证据支持。

?GSK+帕博利珠单抗在复发性/转移性头颈鳞癌中显示出持久的疗效。

?该联合方案的安全性可控

?支持进一步临床研究

阿昔替尼对比观察治疗复发性/转移性腺样囊性癌（ACC）患者的II期随机研究

ASCO大会上，韩国研究者公布了一项II期研究，入组患者按1:1比例随机分配接受阿昔替尼治疗（n=27）或观察（n=27），若观察组患者疾病进展，可交叉至阿昔替尼接受治疗。结果显示，阿昔替尼组和观察组的中位PFS分别为10.8个月和2.8个月（HR=0.25），6个月PFS率分别为73%和23%，两组的中位OS分别为未达到和27.2个月（HR=0.60）。阿昔替尼组27例患者达到疾病稳定，DCR达%。观察组的DCR为51.9%。

?与观察组相比，阿昔替尼显著提高了复发性/转移性腺样囊性癌患者的6个月PFS率，研究达到主要终点，确认了阿昔替尼在这类患者中的抗肿瘤活性。由于交叉设计，两组OS并无差异。

?毒性可耐受

?阿昔替尼是控制这类患者疾病进展的可选方案

?未来可开展III期前瞻性研究

ARROW研究

ESMO大会上，ARROW研究公布更新结果。这是一项I/II期研究，旨在评估pralsetinib（BLU-）治疗晚期RET突变阳性甲状腺髓样癌患者的疗效。ARROW研究包括两部分，第一部分是确定II期推荐剂量的递增试验，第二部分是II期扩增队列试验。主要终点为盲法独立中心审查（BICR）评估的ORR。研究纳入92例患者，其中，61例接受过卡博替尼或凡德他尼治疗，22例既往未接受过治疗。61%患者为典型M突变。结果显示，既往接受过卡博替尼或凡德他尼治疗患者的ORR为60%，DCR为96%，18个月PFS率为71%。初治患者的ORR为74%，18个月PFS率为85%。

?pralsetinib在RET突变晚期甲状腺髓样癌患者中表现出强效且持久的临床活性。

?无论RET突变类型如何，均观察到缓解，包括83%VX管家基因突变患者

?pralsetinib在mgQD剂量下耐受性良好，仅4%患者因治疗相关不良事件而停药。

POLARIS-02研究

POLARIS-02是由徐瑞华教授牵头的一项多中心、开放标签、II期临床研究，研究结果近期刊登于《JCO》杂志。该研究旨在评估特瑞普利单抗用于既往接受过系统治疗失败的中国转移性鼻咽癌患者的疗效和安全性。结果显示，总人群中，观察到5例完全缓解，34例部分缓解和40例疾病稳定患者，ORR为20.5%，达到主要研究终点。疾病控制率（DCR）为41.6%；中位DOR为12.8个月；中位PFS为1.9个月；中位OS达17.4个月，有将近一半的患者肿瘤出现退缩（45.6%)。既往接受2两种以上治疗患者的中位OS达15.1个月。同时研究探索了治疗前后EBV-DNA情况，结果发现，若EBVDNA下降超过2倍，ORR达到48.3%，若EBVDNA下降不到2倍，ORR为5.7%。研究提示，EBVDNA或可作为免疫检查点抑制剂疗效的预测因子。

?POLARIS-02是迄今为止针对复发转移性鼻咽癌最大样本量的临床研究

?特瑞普利单抗显示出良好的活性和安全性

?PD-L1阳性患者的PFS、OS优于PD-L1阴性患者，但未达到统计学差异

?治疗后血清EBV-DNA的变化可能是重要的疗效预测因子

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