陈明远教授复发转移性鼻咽癌的免疫治疗

部分内容转载自“中国医学论坛报今日肿瘤”。

鼻咽癌是我国常见的头颈部恶性肿瘤之一，在我国尤其是广东等华南地区高发。鼻咽癌的发病与EB病毒高度相关；对于初诊非转移鼻咽癌，放疗联合化疗是其主要的治疗手段，5年总生存率能达到80%。然而，一旦出现复发或转移，患者的生存预后显著下降，5年总生存率仅为20%-40%。研究显示，鼻咽癌患者的生存预后与程序性死亡受体1（PD-1）或其配体（PD-L1）表达显著有关；同时，鼻咽癌组织样本PD-L1的阳性率超过90%。因此，鼻咽癌患者采取PD-1等免疫治疗理论上合理的。目前已有多项研究显示，免疫治疗在鼻咽癌，尤其是复发转移等晚期鼻咽癌的治疗中极具潜力。此次，中山大学肿瘤防治中心陈明远教授受邀接受采访，和我们详细分享了鼻咽癌治疗的现在及未来。

专家简介

陈明远教授

博士，博导，教授，主任医师

医院鼻咽科副主任

广东省抗癌协会鼻咽癌专委会主任委员

所获荣誉：

国家高层次人才“万人计划”领军人才（年）

科技部“中青年科技创新领军人才”（年）

教育部“新世纪优秀人才”（年）

广东省“杰出青年医学人才”（年）

中山大学优秀博士生导师（年）

广东省医学科学技术奖二等奖（唯一申请人，年）

全国耳鼻咽喉科医师协会手术视频大赛一等奖（年）

全国首届“敬佑生命?荣耀医者”青年创新奖（年）

研究方向：

鼻咽癌放疗、化疗、手术综合治疗及遗传进化研究

作为通讯作者发表SCI论文40余篇，总分超分，包括JAMAOncology，Clin.CancerRes.,CancerRes.等国际著名肿瘤学期刊

多次获邀在ASCO(及年),ESMO(年)等国际知名肿瘤学术大会做口头发言；

中国内地第一个获邀在美国科学院AAO-HNSF年会开设课程班的头颈肿瘤专家；

科研成果被NCCN等4项国际国内权威指南采纳，获得专利授权3项

研成果被NCCN等4项国际国内权威指南采纳，获得专利授权3项

陈明远教授采访视频

鼻咽癌是具有地方特色的癌种

陈明远教授在采访中指出，在中国，鼻咽癌的高发地区在华南，尤其是广东省。高发地区以两条河或江为中心，一个是珠江三角洲，还有一个是西江流域。这两江就对应着广东的佛山、肇庆、中山和广西的梧州，这是最高发的地区，然后呈同心圆一样向外辐射，离这个地区越近，发病率越高。例如，离广东较近的湖南、江西、福建、广西，鼻咽癌的发病率也较高。因此，鼻咽癌有个别名叫“广东瘤”。

目前鼻咽癌的主要治疗方式为放疗和化疗

初诊非转移鼻咽癌首选的根治治疗手段是调强放疗。除了放射治疗之外，鼻咽癌对化疗亦非常敏感。因此，如果患者鼻咽癌分期是I期，仅需单纯放疗；II期或II期以上，需要放疗联合化疗。化疗和放疗同时进行，称之为同期放化疗；化疗在放疗之前进行，称之为诱导化疗；化疗在放疗之后进行，则称之为辅助化疗。

然而，对于出现远处转移的鼻咽癌患者，全身化疗是主要治疗手段，放疗的价值不明确。近期，陈明远教授团队在JAMAOncology杂志上发表文章，首次通过大型的III期临床试验证实对于初治远处转移的患者，在全身化疗的基础上，再联合局部区域放疗，可以进一步改善患者生存预后。

针对复发鼻咽癌，对于局限可手术切除范围内的病灶，应尽可能选择微创外科手术进行根治性切除；对于不可切除的病灶，放疗是唯一的根治治疗手段，但是要严格质控靶区勾画和剂量限定，因为，复发鼻咽癌再程放疗所致的严重后遗症发病率高。

改善鼻咽癌患者预后，我们一直在努力

除了常规放化疗，手术、尤其是微创外科手术在鼻咽癌的治疗价值愈发重要。在手术方面，陈明远教授团队开展了大量工作，在国际、国内学术界得到良好反响。近年，靶向治疗、免疫治疗成为热点。徐瑞华院长团队、张力教授团队均开展了大量的工作，在国内、国际上率先发表了PD-1单抗治疗复发转移性鼻咽癌的疗效研究，取得了较高的学术影响力。总体来说，中山大学肿瘤防治中心在全世界鼻咽癌防治方面走在前列。例如，鼻咽癌的主要放疗手段是调强放射治疗，卢泰祥院长及其团队是在国内、国际最早发表调强治疗复发或初治鼻咽癌的一批专家；在化疗方面，马骏院长及其团队率先证明辅助化疗对局部区域晚期鼻咽癌生存获益有限；同时，进一步证实诱导化疗是更佳的选择，能显著提高局晚期鼻咽癌患者的总生存率。

此外，中山大学肿瘤防治中心在鼻咽癌预防方面也开展了大量工作，包括鼻咽癌早期筛查，病因学和遗传学研究等。简言之，广东省是鼻咽癌发病的大省，同时也是鼻咽癌学术的重镇。

针对复发转移性鼻咽癌，联合方案可能是发展趋势

对于鼻咽癌I期的患者，单纯放疗是良好的选择，而且疗效较好，患者5年总生存率高达95%以上。对于局部区域晚期的鼻咽癌，放疗联合化疗也可以达到较好的疗效，患者5年总生存率在70%~80%。如果出现复发和转移，则会非常棘手，5年总生存率可能降低到20%~40%，这时需要联合更多的治疗方法。

陈明远教授指出，除前面提及的局部放疗、全身化疗，可能还需要联合新型的靶向治疗、免疫治疗，以提供多种多样的治疗手段。在初治时就可增加治疗强度。例如，适度提高放疗强度或者化疗强度，从源头上预防鼻咽癌复发转移，可能需要引起重视。

其次，如果已经出现复发转移，应针对患者的具体情况，制定出个体化治疗方案。例如，如果是可手术的、局限性复发的患者，手术治疗也可以得到很好的结果；如果超越手术范围，则可能需要放疗，放疗会带来很多后遗症或疗效不理想，这个时候需要联合化疗、靶向治疗等。

同样，对于转移性鼻咽癌，如果是很局限的转移灶，在全身化疗的基础上加上局部区域的放疗，可为患者带来更显著的生存获益；如果是广泛转移，就可能要采取联合其他全身药物治疗，包括免疫治疗或靶向治疗以取得更好的肿瘤控制。

复发和转移应分开来考虑。对于复发鼻咽癌又分成两种，一种是肿瘤较局限，能够手术就首选手术；如果不能手术，就要选择放射治疗。如果肿瘤较大，可能放射治疗也不是最佳选择，此时需要联合化疗或者是免疫治疗。化疗通常指细胞毒性药物，比如GP方案、TPF方案都是较好的选择。此外，还有靶向治疗，如EGFR单抗类药物。

POLARIS-02研究为特瑞普利单抗在鼻咽癌中的应用提供了有力证据

POLARIS-02研究共纳入来自17个中心的例鼻咽癌患者（表1/图1），中位随访时间为.5天。这项研究的疗效分析，非常全面。研究显示，使用特瑞普利单抗后，观察到5例完全缓解，34例部分缓解和40例疾病稳定患者，客观缓解率（ORR）为20.5%，疾病控制率（DCR）达到40%以上，达到主要研究终点。中位缓解持续时间（DOR）为12.8个月；中位无进展生存期（PFS）为1.9个月；中位总生存期（OS）达17.4个月（表2）。有将近一半的患者肿瘤出现退缩（45.6%）,缩小≥30%的占到30%（图2）。

表1患者基线特征

图1研究设计

表2主要疗效数据

图2所有可评估患者的靶病灶随时间的变化(N=)

研究还报道了哪些患者可能会疗效更好，如EBV拷贝数低的、PD-1/PD-L1高表达的，以及治疗线数低的患者，是否会有更多获益，其他研究也会进行分析。

陈明远教授指出，未来如何选择患者进行PD-L1单抗免疫治疗，以及如何联合PD-L1单抗和其他治疗方法如放疗和化疗，将是下一步工作重点。未来，免疫治疗是否可以代替常规细胞毒性化疗药物，是值得深入探究的课题。即使不能够代替，是否可以联合常规细胞毒性药物，从而增加鼻咽癌的治疗疗效，也是重要的探索方向。此外，探索通过增加化疗和免疫治疗强度，来降低放疗剂量，也是重要工作之一。这是因为，放疗后遗症长期且不可逆，对患者造成长期且不可逆的重要影响。如果能降低放疗后遗症，同时提高治疗效果，改善患者生活质量，就能真正为患者带来福音。

据悉，中国国家药品监督管理局（NMPA）已于年4月29日受理特瑞普利单抗（商品名：拓益）用于治疗既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的新适应症上市申请。这也是全球首个抗PD-1单抗治疗复发/转移性鼻咽癌的新药上市申请。

长按