原创林少俊主任鼻咽癌调强放射治疗进展

三维适形调强放射治疗（IMRT）技术始于20世纪90年代，实现肿瘤得到足量照射同时保护周围正常组织，鼻咽癌IMRT5年局部控制率(LC)90%以上，OS80%左右，口干、颞叶坏死等毒副反应明显减轻，已经取代常规放疗成为标准的放疗方法。但鼻咽癌IMRT存在临床靶区勾画、照射总量和剂量分割方式不统一等缺陷。本文从靶区定义、分割剂量、危及器官耐受剂量及自适应放疗等方面介绍鼻咽癌放射治疗进展。

鼻咽癌调强放射治疗进展

◎林少俊张明炜

◎医院头颈放疗科

◎来源：《肿瘤医学论坛》期

靶区定义

IMRT剂量分布高度适形，精确的靶区定义关系治疗的成败。鼻咽癌的靶区包括大体肿瘤区(GTV)和亚临床病灶(CTV)。GTV指临床可见的或可触及的、可以通过诊断检查手段证实的肿瘤。CTV指肿瘤的亚临床灶以及肿瘤可能侵犯的范围，CTV的准确定义可避免靶区遗漏同时减少危及器官(OR)的照射剂量。

RTOG研究第一次推出鼻咽癌IMRT的CTV定义，该研究定义CTV-59.4为覆盖CTV70+5mm边界外加微转移的高风险区，范围源于常规放疗年代的经验，包括整个鼻咽腔、咽后淋巴结区、颅底、斜坡、翼腭窝、咽旁间隙、蝶窦、上颌窦及鼻腔后1/3以及双侧Ⅰ组至Ⅴ组淋巴引流区，与2D照射类似。鉴于良好的2年LC，随后的RTOG缩小了CTV-59.4范围，早期患者仅涵盖斜坡前1/2～2/3，蝶窦下部及鼻腔与上颌窦后1/4～1/3，N0不照Ⅰb区。下颈部作为低危区域给予稍低剂量照射。与IMRT剂量分布不同，常规放疗仅90%处方剂量包绕靶区，而且是以50%处方剂量定义照射区域大小，因此靶区边缘存在相对的低剂量区域。鉴于常规放疗时代上颌窦后部、斜坡、咽旁间隙侧部、咽后淋巴结下部及锁骨上窝等区域即使边缘剂量较低，但是其边缘复发均极少见，医院提出鼻咽癌小靶区IMRT的概念，早期患者CTV包括后鼻孔及上颌窦后壁前5mm及斜坡前1/3，同时淋巴引流区也相应缩小，中央组咽后淋巴引流区包括颅底至第二颈椎，不照射Ⅰb区，除非病理证实Ⅰb区淋巴结转移。小靶区IMRT的3年LC95%，OS90％。

近期更新报道了例患者的疗效，显示5年LC95%，5年OS80%，局部肿瘤无CTV外复发，说明小靶区IMRT方法可靠有效。通过统计CTV在上下左右两侧界六个方向数值变化，得到鼻咽癌预防照射靶区Marging的平均值，前界6.2mm、后界3.9mm、侧界7.5mm，上界10.1mm、下界9.5mm。该结果与目前CTV定义规定的至少距离超过GTV10mm有较大差异，为个体化的CTV勾画提供量化的参考指标。小靶区IMRT疗效说明CTV扩边仍有下调的空间，因此精确调强放疗时代个体化准确勾画靶区值得进一步探讨和研究。

分割剂量

鼻咽癌具有明确的剂量-反应关系，Lee等研究结果表明总剂量增加1Gy可降低9%局部失败率。IMRT技术显示了剂量学分布的优势，但局部晚期患者受限于OR的耐受剂量仍无法得到足量照射。IMRT分次剂量同样源于常规放疗的经验，尚无最佳分割模式，改变剂量分割、提高GTV总剂量从而提高等效生物剂量是研究的新方向。RTOG/推荐总剂量70Gy，2.12Gy/次。目前国内外各家报道的剂量分割模式为总剂量66～76Gy，每次2.0～2.34Gy，5年LC86%～97%，OS77.1%～83%。Wang等回顾性分析89例鼻咽癌IMRT结果，研究组GTV66Gy，2.2Gy/次；CTV-Gy，1.8Gy/次与对照组GTV70Gy，2.0Gy/次；CTV-Gy，1.43Gy/次，2年LC、DFS及OS均未无差异。淋巴引流区照射总量50Gy，虽然分次剂量低，仍可得到满意的区域控制。年美国MKSCC尝试采用较高的GTV分次剂量，每次2.34Gy，GTV总量为70.2Gy，3年LC达91%，但颞叶坏死发生率高达12%。中山大学肿瘤中心报道了一项II期研究，GTV68Gy，2.26Gy/次，5年LC94.9%，结果35.3%Ⅱ度听力损伤，16.1%发生颞叶坏死。为进一步提高局控率降低放疗副反应，如何选择最合适的分次剂量和总剂量还需要进一步研究。

危及器官耐受剂量

鼻咽癌IMRT疗效与照射剂量密切相关，但局部晚期患者由于肿瘤靠近OR，因此肿瘤照射剂量受到OR耐受量的限制。目前使用的正常组织耐受剂量沿用常规放疗放射生物模型数据，IMRT技术下危及器官的耐受剂量值得进一步研究。Lee等的研究认为，过分强调腮腺功能的保护可能导致边缘复发。卢泰祥等例调强病人的失败模式分析结果，中位复发肿瘤体积剂量为70.86Gy，80%的复发集中在CTV内，大体积肿瘤可能需要更高的照射剂量。现代医学要求严格保护OR，避免严重放疗并发症，因此严格限制OAR剂量放在首要地位，其次考虑靶区的高剂量覆盖，导致T4患者的5年区域控制率(LFFS)仅74%。Ng等研究发现T4患者低于66.5Gy的GTV-P体积超过3.4cm3将对生存产生显著影响，同时AnneLee研究表明，相比于常规放疗，IMRT在远期毒性反应中仅增加听力损伤的发生率，其余主要远期毒性反应包括颞叶坏死、颅神经损伤及骨坏死等均明显下降，尤其在神经系统毒性仅1.8%，远低于常规放疗的7.4%。该结果显示应该放宽对OARs重要神经结构的限量，从而提高T4期的局部控制。Cao等研究放宽OARs限量，最高剂量分别为脑干80.3Gy、脊髓50.5Gy、颞叶74.2G、视神经64.2Gy，T4患者2年LFFS达82.1%，无脑干及脊髓损伤，11.4%无症状颞叶坏死，50%中到重度听力损伤及12%轻度视觉损伤。随着放射生物学研究的深入及IMRT患者生存质量的报道，危及器官限量标准需要重新界定以获得最佳的LC和毒性反应之间的平衡。对于局部晚期患者，允许适当放宽周围正常组织的剂量限制，有助于提高局部控制率。

自适应放射治疗

鼻咽癌LC和放疗毒性与准确的靶区剂量推送及肿瘤与正常敏感组织间陡峭的剂量梯度密切相关。因此在精确放射治疗过程中原发病灶或淋巴结退缩、体重减轻等因素都会产生明显剂量效应。IMRT已发展到影像指导放射治疗IGRT、自适应放疗ART。实现不同治疗阶段精确定义靶体积，保证实时准确地照射肿瘤靶区，更有效地保护OR，将剂量学优势转化为临床获益，但是ART再次计划制定的节点选择尚未定论。

Yang等53例前瞻性研究发现腮腺、原发灶及转移淋巴结体积在治疗过程中明显缩小，二次计划减少GTVnx、CTV-1处方剂量覆盖，而脊髓Dmax、腮腺V30、脑干V50均增加。Wang等研究证实GTVnx增加0.48Gy～15.98Gy，CTV-1增加0.68Gy～9.12Gy，但脊髓Dmax与V40均显著降低。但Harry等研究指出体重变化不能准确地预测靶区体积的变化，OR的剂量变化主要出现在30Gy，以30Gy为节点的再次计划有助于减少OR剂量。由于原发灶与转移淋巴结消退不一致，治疗过程中解剖位置变化个体间存在异质性，因此ART时间节点与次数值得进一步探索。Fung等发现三阶段ART能够降低OR剂量同时达到满意的靶区覆盖。Zhao等99例1:2配对回顾性研究显示ART在T3-4Nx患者中显示出更优的3年无局部复发生存率，同时减轻重度黏膜损伤与口干。

上述研究存在样本量小及患者选择的偏倚等缺陷，但显示剂量学优势。ART增加经济负担及临床医师与放射物理医师工作负荷，但依然成为当前研究的热点和主要研究方向。

展望

应用IMRT技术提高鼻咽癌疗效并降低放疗毒性是未来发展方向。探索缩小预防照射靶区、改变剂量分割、了解IMRT模式下OR耐受剂量同时尽可能使用ART技术，将进一步提高疗效，降低放疗毒性，提高患者生存质量。

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