陈明远教授化疗联合抗血管生成药物方案在复

年10月16日，《临床肿瘤学杂志》（JClinOncol）在线发表了一项针对复发转移头颈癌的大型、多中心Ⅲ期研究“PhaseⅢRandomizedTrialofChemotherapyWithorWithoutBevacizumabinPatientsWithRecurrentorMetastaticHeadandNeckCancer”（点击文末原文链接），揭示化疗联合抗血管生成药物未能改善该类患者总生存。为何在结直肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌等多种晚期实体瘤中所向披靡的方案在复发转移性头颈癌中败北呢？我们又能从该研究中得到何种启示？中国医学论坛报特别邀请中山大学肿瘤防治中心陈明远教授针对该研究进行深度点评。

化疗联合或不联合贝伐单抗治疗复发、转移头颈癌的Ⅲ期随机临床研究

该研究评估了在复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）中，靶向血管内皮生长因子的人源化单克隆抗体——贝伐珠单抗在铂类化疗中的作用。

将初次接受化疗（或≥4个月前接受含铂方案联合治疗）的复发或转移性SCCHN患者随机分配接受铂类联合或不联合贝伐珠单抗（每3周静脉给药，15mg/kg），直至疾病进展。如果达到最大反应，则六周期后可中止治疗。

随机入选例患者。贝伐珠单抗联合化疗（BC）组的中位总生存（OS）期为12.6个月，单独化疗的中位OS期为11.0个月（危险比0.87；P=0.22）。在第2年，第3年和第4年，BC方案与单纯化疗相比，OS率分别为25.2％对比18.1％，16.4％对比10.0％和11.8％对比6.4％。在对例接受治疗的合格患者的分析中，危险比为0.82（P=0.10），BC方案的中位OS为14.2个月，对比单纯化疗的11.1个月。BC方案与单纯化疗相比，中位无进展生存（PFS）期为6.0个月对比4.3个月（P=0.）。BC方案总缓解率为35.5％，单纯化疗总缓解率为24.5％（P=0.）。BC方案与单纯化疗相比，毒性增加，与治疗相关的3至5级出血事件发生率（6.7％对比0.5％；P0.）和与治疗相关的死亡（9.3％v3.5％；P=0.）均增加。

化疗联合贝伐珠单抗不能改善OS，但可以提高无反应生存率及毒性反应率。该研究结果有望鼓励在特定SCCHN患者中，开展基于生物标记物的毒性更低的血管生成抑制剂研究。

点评

该研究是全球首个评估化疗联合或不联合贝伐珠单抗治疗复发、转移头颈癌的大型、多中心、Ⅲ期随机临床试验。该研究从年8月起至年2月止，共入组例患者（单纯化疗组例；化疗联合贝伐珠单抗组例）。该研究以患者OS为主要研究终点，PFS、疾病有效控制率（ORR）和安全性为次要研究终点。结果显示，化疗联合贝伐珠单抗方案与单纯化疗相比，对复发、转移头颈癌患者的OS并未带来显著生存获益。接受贝伐珠单抗联合化疗的患者，其PFS和ORR均显著优于接受单纯化疗组患者，然而，接受贝伐珠单抗联合化疗的患者三级以上的毒性反应发生率，尤其是三级以上的出血及治疗相关死亡的发生率亦显著升高。

贝伐珠单抗是一种重组的人类单克隆IgG1抗体，其通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。贝伐珠单抗联用化疗药物的理论依据主要是该药可以稳定和成熟肿瘤血管系统，从而降低组织间液压力，增加肿瘤血流量，进而减少肿瘤乏氧，并更有效的将化疗药物输送到肿瘤组织，达到化疗增效的作用。基于该理论，前期国际国内已有多项临床试验证实了在多种晚期实体瘤中(包括结直肠癌，非小细胞肺癌，卵巢癌，宫颈癌及头颈鳞癌)贝伐珠单抗联用化疗药物的有效性，但是，由于贝伐珠单抗的药物特性，使用该药后出现严重出血的风险显著升高。

根据该临床研究的结果，我们简单可总结为三点：1.联用贝伐珠单抗未能使复发、转移头颈癌患者总生存显著获益；2.贝伐珠单抗显著提高该类患者的疾病控制率；3.贝伐珠单抗显著增加该类患者的严重毒性发生率及治疗相关死亡率。

根据这三点我们亦能做出一个初步的推断，由于贝伐珠单抗显著增加治疗相关死亡率，即使在显著提高患者的PFS率及ORR的情况下，亦未能给患者带来显著的OS获益。当然，很可能有其他的原因导致两组患者OS无显著差异。众所周知，治疗后进展的挽救治疗措施对患者的OS预后显著相关。据前期的研究报道，二线使用西妥昔单抗能显著改善一线化疗失败后的复发、转移鼻咽癌患者的生存预后。那么两组患者分别接了哪些二线或三线的化疗药物（包括靶向药物）和局部治疗措施，以及在两组是否均衡，均将影响两组患者的OS率。然而，该类信息在本文中并未报道，笔者认为这是该研究最大的缺陷。

从该研究结果，我们可以清晰看到化疗联合抗血管内皮生长因子靶向药物在治疗复发、转移鼻咽癌中有显著的协同抗肿瘤作用。我们将来可以选用毒性更低，耐受性更佳的抗血管内皮生长因子靶向药物，比如其他VEGFR单克隆抗体或者是小分子VEGFRs酪氨酸激酶抑制剂等。此外，严格筛选适合行抗血管内皮生长因子靶向药物的合适人群，亦是将来提高患者生存率并降低毒副作用的一个方向。

点评专家

陈明远（中山大学肿瘤防治中心）

编辑

郝冉（中国医学论坛报）

陈明远博士，博导，教授，主任医师

中山大学肿瘤防治中心鼻咽科副主任

所获荣誉

中组部“万人计划科技创新领军人才”（年）

科技部“中青年科技创新领军人才”（年）

教育部“新世纪优秀人才”（年）

广东省“杰出青年医学人才”（年）

研究方向

鼻咽癌微创外科及放化综合治疗

主持国家、省市各级科研项目20余项，累积科研经费万余

研究成果被NCCN等国际权威治疗指南采纳4项，获发明专利授权2项

以第一/通讯作者发表SCI文章36篇，总IF：.33，包括Cancerresearch,Clin.CancerRes.,Autophagy,J.Natl.Cancer,IJC,EJC,Theranostics,等国际著名专业期刊。

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