联用疗法及创新疗法驱动的黑色素瘤治疗新进

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写在前面：上一次我们为大家盘点了年上半年之前黑色素瘤治疗手段及其临床进展（

黑色素瘤治疗方法及临床进展）。在本期文章中，将给大家带来上述研究内容的最新研究进展。

在过去的十年中，黑色素瘤临床治疗取得了前所未有的进展，分子靶向治疗以及免疫疗法等15种新治疗方案得到药物监管部门批准（图1），延长了患者生存周期并改善了患者生存质量1。图1时间轴-FDA批准的黑色素瘤治疗手段在年上半年至年上半年期间，黑色素瘤治疗研究继续保持快速发展的步伐。如肠道菌群调节与免疫治疗联用方案首次进入临床试验；免疫治疗与分子靶向治疗联用的最新临床数据已经公布，让我们一起回顾黑色素瘤最新的治疗方法与临床进展。

Part.1

分子靶向治疗的联用策略黑色素瘤细胞最常见的基因突变为BARF突变，其位于MAPK信号通路（RAS/RAF/MEK/ERK通路）。因此最初的分子靶向治疗为BRAF抑制剂如维罗非尼与达拉非尼，其能够显著地改善黑色素瘤患者的生存；但由于肿瘤细胞的耐药性，后续则继续开发了MEK分子的抑制剂如曲美替尼与考比替尼等。那么两种不同靶点的靶向药联用可能会带来更佳的治疗效果。年6月，《新英格兰医学杂志》（TheNewEnglandJournalofMedicine）公布了转移性黑色素瘤患者接受达拉非尼与曲美替尼联用治疗5年后临床结局。该研究发现接受联合治疗患者4年无进展生存率为21%（95%CI,17-24），5年无进展生存率为19%（95%CI,15-22）；4年总生存率为37%（95%CI,33-42），5年总生存率为34%(95%CI,30-38)2。年11月，有研究团队发布了BRAFV突变的黑色素瘤患者接受维罗非尼与考比替尼联合治疗5年后临床结局。临床结果显示，联合治疗的患者5年中位总生存期31.8个月，预示着BRAFV突变的患者接受维罗非尼与考比替尼联合治疗有长期的临床获益3。由于目前尚无针对BRAF突变型黑色素瘤的BRAF抑制剂/MEK抑制剂联合治疗进行比较的直接研究，因此有研究团队利用各种数据库将联用相关的III期临床试验进行分析，分别评估了达拉非尼+曲美替尼、vemurafenib/cobimetinib与encorafenib/binimetinib的基线特征，疗效和安全性。在整个试验中，各组中位无进展生存期和总缓解率相似，但是encorafenib/binimetinib观察到的数值更高。而对比各组的中位总体生存期，encorafenib/binimetinib（33.6个月）的中位总体生存期为33.6个月，远高于比达拉非尼+曲美替尼（25.6个月）和vemurafenib/cobimetinib（22.3个月）。

这项针对BRAF突变型黑色素瘤的BRAFi/MEKi联用的分析虽然不限于直接的临床试验，但突出了耐受性和疗效的差异，可能有助于更好分子靶向疗法的临床应用4。年12月18日，我国批准了BRAF抑制剂联合MEK抑制剂达拉非尼+曲美替尼（dabrafenib/trametinib）治疗无脑转移的黑色素瘤患者5。

Part.2

免疫疗法的联用策略

如上所述，分子靶向疗法一般仅适用于存在BRAF突变的黑色素瘤患者。全球范围内多种适用于一线治疗或者辅助治疗的免疫治疗方案已经获批；国内获批治疗黑色素瘤的免疫治疗药物为帕博利珠单抗和特瑞普利单抗。那么不同的免疫治疗策略联用是否会提高患者生存期仍值得探索。

免疫检查点抑制剂联用

年10月，《新英格兰医学杂志》（TheNewEnglandJournalofMedicine）刊登了一项PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂联用治疗进展性黑色素瘤的临床研究。该研究将未接受治疗的晚期黑色素瘤患者随机分配至以下治疗方案：（1）PD-1抑制剂与CTLA抑制剂联用，每3周给药一次，共给药四次，随后每两周给予PD-1抑制剂持续治疗；（2）每两周单独给予PD-1抑制剂；（3）每三周给予CTLA-4抑制剂，共给药四次。研究结果显示，在至少60个月的随访中，联用组的中位总生存期超过60.0个月，远超过PD-1抑制剂、CTLA抑制剂单用组的36.9个月与19.9个月。此外，联用组5年总生存率为52％，超过单用的44％与26%的总生存率；在进行联用治疗时，未观察到健康相关生活质量的持续恶化，也未发现新的晚期毒性作用6。不仅如此，对于黑色素瘤脑转移患者，PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂联用也有一定的治疗效果。在无症状的黑色素瘤脑转移患者中，联用组显示出较高的持久颅内缓解率，进一步支持此疗法用于该人群的一线治疗；而在有症状的黑色素瘤脑转移患者中，观察到联用组具有颅内抗肿瘤活性，但仍需进一步的研究7。

免疫检查点抑制剂与分子靶向抑制剂联用

不同的黑色素瘤患者存在的自身特异的基因突变，常用的靶向治疗易产生耐药性，而常用的免疫治疗对于BRAF突变的患者的临床效果还有待研究。因此不同治疗策略之间的联用可能会带来更佳的治疗效果。年ASCO年会上公布了黑色素瘤“靶向+免疫”治疗的关键性III期研究临床治疗效果。该研究旨在评估靶向组合疗法PD-1抑制剂联合达拉非尼与曲美替尼一线治疗不可切除性或转移性BRAFV突变阳性皮肤黑色素瘤患者的疗效和安全性。来自安全导入队列（第一部分）和生物标志物队列（第二部分）的结果显示，客观缓解率为75%，完全缓解率为33%8。年6月，《柳叶刀》（Lancet）发表了PD-L1抑制剂与维罗非尼及考比替尼联用治疗BRAFV突变的晚期黑色素瘤患者的临床III期试验。该研究纳入了名BRAFV突变阳性的晚期黑色素瘤患者，并随机分配为联用治疗组与对照组；两组最开始均服用维罗非尼及考比替尼，随后联用治疗组给予阿特珠单抗。结果显示，联用组无进展生存期为15.1个月，明显高于对照组10.6个月的无进展生存期，并且未明显增加患者的不良临床事件。这表明在维罗非尼和考比替尼联用的靶向治疗中加入PD-L1抑制剂是安全且可耐受的，并且可以显着提高BRAFV突变阳性晚期黑色素瘤患者的无进展生存期9。此外，一项旨在评估PD-1抑制剂是否能够增强BRAF与MEK的抑制剂（达拉非尼+曲美替尼）联用抑制黑色素瘤进程的2期临床试验（NCT）结果刊登于《自然医学》（NatureMedicine）。该研究发现，分子靶点抑制剂与免疫疗法的联用组无进展生存期为16.0个月，而在分子靶点联用组为10.3个月；尽管如此，由于统计学无显著性差异，该试验并未达到计划获益10。

免疫检查点抑制剂联合抗血管生成类靶向药

年8月，《临床肿瘤学杂志》（JournalofClinicalOncology)发表了特瑞普利单抗与抗血管内皮细胞生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂阿昔替尼联用治疗晚期粘膜黑色素瘤的Ib期临床试验。截止年12月19日，纳入的33例转移性黏膜黑色素瘤患者接受特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗后，出现16例PR和10例SD，ORR为48.5%，DCR为84.8%，中位DOR仍未成熟；在29例初治的患者中观察发现，中位PFS为7.5个月，中位OS尚未成熟。该项研究在年ASCO大会上更新结果显示，截止年5月2日，33例患者中，观察到1例CR，15例PR和10例SD，ORR为48.5％，DCR为84.8％，中位DOR达13.7个月。在29例初治的患者中，中位PFS为7.5个月，中位OS达20.7个月，生存获益显著。通过本次研究发现特瑞普利单抗单抗联合阿昔替尼治疗转移性黏膜黑色素瘤疗效良好，耐受性好，为晚期黏膜黑色素瘤的一线治疗提供新方案11。该联合治疗方案纳入了CSCO的年黑色素瘤诊疗5及免疫检查点抑制剂临床应用指南12中，用以治疗晚期黏膜黑色素瘤。参考阅读ASCO20

特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗黏膜黑色素瘤结果再登国际舞台，mOS达20.7个月

免疫检查点抑制剂联合IDO抑制剂

除了常见的BRAF及MEK抑制剂与免疫疗法联用之外，IDO抑制剂与免疫疗法联用治疗黑色素瘤也收到研究者的青睐。年6月，《柳叶刀》（Lancet）发表了IDO抑制剂依多司他（Epacadostat）与PD-1抑制剂联用治疗不可切除转移性黑色素瘤患者的临床III期试验结果。但遗憾的是，与单用免疫疗法相比，每日口服两次依多司他（mg/kg）联用PD-1抑制剂联用并无法改善患者无进展生存期及总生存率13。

Part.3

创新疗法推陈出新21世纪，人们对黑色素瘤认识越来越深入的同时，伴随着生物医学的快速发展。除了上述分子靶向治疗以及免疫疗法之外，出现了许多创新的治疗方案。

肠道菌群调节剂与免疫检查点抑制剂联用

人体里的数以千计的微生物，形成了人类微生物组。而人类微生物组的改变越来越被认为是免疫和传染病发展的关键因素。来自日本的研究团队鉴定并筛选出一种合理确定的源自人类微生物组的细菌菌株混合物VE，这种细菌菌株混合物通过提高CD8阳性的T细胞浸润到肿瘤中的能力，从而增强抑制肿瘤生长的能力和提高存活率。此外数据表明VE还可能增强免疫检查点抑制剂的作用，协同性地加强对免疫检查点抑制剂的抗肿瘤作用14。不仅如此，一种称为EDP的口服递送的单克隆微生物候选药物，将与PD-1抑制剂联用治疗对于PD-1疗法无效的黑色素瘤患者，目前该试验处于临床II期阶段（NCT）15。

树突状细胞疫苗与分子靶向疗法联用

树突状细胞（DC）是功能强大的抗原提呈细胞，在抗肿瘤免疫中处于中心地位，近年来树突状细胞疫苗研究取得了较大的研究研究进展。年8月，树突状细胞疫苗与达沙替尼联用治疗转移性黑色素瘤的临床II期试验以评价联合疗法安全性及免疫反应（NCT）16。

免疫检查点抑制剂与放疗结合

此外，一项I期试验研究了ipilimumab与全脑放射治疗或立体定向放射外科手术一起治疗脑转移性黑色素瘤患者中的副作用和最佳剂量。放射疗法例如使用高能X射线和其他类型的放射来杀死肿瘤细胞；并与ipilimumab联用阻止肿瘤生长和扩散（NCT）17。

IFN蛋白与免疫检查点抑制剂联用

年12月，临床肿瘤学杂志（JournalofClinicalOncology）刊登了IFN-α2b与不同剂量辅助治疗的ipilimumab（3mg/kg，10mg/kg）对于切除皮肤黑色素瘤患者的疗效以及安全性比较的研究。与IFN-α2b相比，使用ipilimumab（3mg/kg）进行辅助治疗可提高生存率；而目前批准的高剂量辅助用药ipilimumab（10mg/kg）毒性更大，疗效不优于IFN-α2b18。

Part.4

结论

伴随着更多靶向和免疫药物的出现，黑色素瘤患者的治愈希望变得越来越大。与此同时，医生也在不断尝试将这些新药与传统疗法相联合，或者去发现更好更精准选择合适患者进行治疗的方案，提高临床疗效。

同时，关于靶向药物及免疫治疗该如何选择的问题，欧洲医学肿瘤学会（ESMO）于年9月5日至7日在荷兰阿姆斯特丹举行了关于黑色素瘤的共识会议。参会者是由32位黑色素瘤临床诊疗专家组成的多学科小组，其目的在于针对当前ESMO临床实践指南中未详细介绍及目前临床证据有限或矛盾的问题，提出相应推荐。点击阅读详情指南推荐（三）

转移性黑色素瘤的免疫治疗和靶向治疗如何选择？

参考文献

1.DavidE.Fisher,etal.TreatmentofAdvancedMelanomainandBeyond.TheJournalofInvestigativeDermatology,16March.

2.G.V.Long,etal.Five-YearOut