点赞张丽芳教授课题组在鼻咽癌特异性分子

一、关于鼻咽癌

鼻咽癌是头颈部常见的恶性肿瘤之一,其发病有明显的种族和地域差异，中国南方和东南亚是高发区。虽然鼻咽癌对放疗和化疗敏感，但常因局部复发和远处转移而致预后不佳；此外，约70~80％的鼻咽癌患者在确诊时属于局部晚期。因此，迫切需要开展分子诊断和靶向治疗的制剂研究。

鼻咽癌的发生发展与EB病毒(EBV)感染密切相关，EBV通过其潜伏膜蛋白（LMP）胞浆区功能基序募集信号蛋白发挥转化细胞的致癌作用。我院张丽芳教授课题组，通过噬菌体展示技术，成功筛选出了与EB病毒LMP2A-N端（胞浆区）蛋白特异性结合的亲和体分子，为鼻咽症特异性分子成像诊断和靶向治疗制剂的研发提供了基础。该研究论文“GenerationofnovelaffibodymoleculestargetingtheEBVLMP2AN-terminaldomainwithinhibitingeffectsontheproliferationofnasopharyngealcarcinomacells”在线发表于Nature子刊系列《CellDeathandDisease》（IF=6.2）。

亲和体（affibody）分子是以葡萄球菌蛋白A（SPA）结构为基础改造的新型小分子蛋白，这种小分子蛋白可以高亲和力与靶蛋白分子结合，同时又具备分子质量小、穿透性好、免疫原性弱和易于制备等诸多特性，在肿瘤体内分子成像诊断和靶向治疗等方面具有独特的优势。因此，被称为“新一代”抗体。目前，关于亲和体分子的研究，有超过篇文献报道分别针对40多个不同靶蛋白，如HER2、EGFR和HER3等，其中包括该研究团队报道的与EBVLMP2-C端、HPV16E7和HPV18E7等蛋白结合的特异性亲和体分子。

二、鼻咽癌的发病机制及防治研究

张丽芳教授课题组长期致力于EBV和鼻咽癌的发病机制及防治研究。利用实验室建立的技术和平台，筛选获得了3个与EBVLMP2A-N端结合的亲和体分子（ZLMP2A-N85,ZLMP2A-N和ZLMP2A-N），并通过体内外实验验证了3个亲和体均具有与EBVLMP2A-N端结合的高亲和力和特异性。荷瘤裸鼠的分子成像验证了Dylight-标记的EBVLMP2A-N端结合亲和体分子，在尾静脉注射后1小时就能靶向肿瘤成像，在肿瘤部位可以维持12-24小时，并在48小时内经肾脏完全清除（图1），能够满足目前对小分子成像制剂的要求，即具有特异性、快速成像及快速体内清除的特点，尤其可解决目前小分子成像制剂存在的非特异性问题。

图1.C-1鼻咽癌荷瘤裸鼠皮下肿瘤对Dyl-ZLMP2A-N端结合亲和体分子的摄取和分子成像。

此外，验证了该affibody分子可直接进入鼻咽癌细胞，并与细胞内的LMP2A-N端（胞浆区功能域）结合的特异性（图2）。

图2.亲和体分子与C-1鼻咽癌细胞LMP2A-N端结合的细胞免疫荧光检测图

该亲和体不仅抑制了靶细胞的周期进程，且可抑制靶细胞AKT，GSK-3β和β-catenin蛋白的磷酸化，进而抑制β-catenin的核转运，最终抑制c-Myc癌基因的表达。该研究阐明了LMP2A-N端结合亲和体分子抑制鼻咽癌细胞增殖的的分子机制（图3）。

图3.亲和体分子阻断C-1鼻咽癌细胞EBVLMP2A胞漿区介导的AKT/GSK-3β/β-catenin信号通路模式图

EBVLMP2A-N端结合特异性亲和体，是该研究团队继报道EBVLMP2胞膜外区结合affibody及其affitoxin抑制鼻咽癌细胞增殖作用（发表于国际病原学权威杂志PLOSPathogen）之外，又一具有自主创新的研究成果，在EBV相关肿瘤的特异性分子影像诊断和靶向治疗方面极具应用价值。

温州医科大学基础医学院分子病毒与免疫研究所研究生朱进顺、SaiduKamara和岑丹维为共同第一作者，张丽芳教授为论文的通信作者。该研究获得了国家自然基金科学基金委面上项目的支持。

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