EBM节拍化疗在局部晚期鼻咽癌综合治疗中

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■EBM·循证医学

节拍化疗（MetronomicChemotherapy）最初的概念来自于兽医学，最先用于犬类淋巴瘤、脾血管肉瘤和不完全切除的软组织肉瘤等恶性疾病。兽医和他们的客户通常不太愿意接受高度副作用的治疗，这导致给予动物化疗剂量低于人类肿瘤学所给予的剂量。Hanahan等于年首先报道这一想法是为了肿瘤克服耐药性，将治疗靶点从肿瘤细胞转移到肿瘤血管系统。标准的化疗周期只会对肿瘤血管内皮细胞造成轻微的损伤。这些细胞在化疗的休止期很容易修复，从而继续支持肿瘤细胞的生长，最终导致耐药性。更密集的化疗可能对肿瘤血管的损伤效率更大，同时给予病人较少的治疗毒性，避免不必要的药物中断。这也被认为是低剂量、持续给药的理论依据之一。本文回顾了节拍化疗在局部晚期鼻咽癌综合治疗中应用或研究的文献，寻探讨其在临床应用中的价值。

本文作者从PubMed数据库中使用检索词“（MetronomicChemotherapy）AND（NasopharyngealCarcinoma）”检索了年至年的所有文献，共检索到4篇关于节拍化疗在晚期鼻咽癌应用的文献，逐篇阅读，并加以整理分析。

从PubMed数据库搜索的情况来看，搜索到鼻咽癌节拍化疗相关的文献仅4篇。尽管该方法的便利性以及其低成本具有临床应用的前景和吸引力，这种低剂量、持续给药的节拍化疗治疗模式仍是研究性的，而不是目前可以纳入到治疗指南的标准治疗。

辅助节拍化疗：

TaiwanTrail（Jin-ChingLin）

鼻咽癌的化疗与放疗联合的模式有三种：诱导化疗（IndCT）、同步化疗（conCT）、辅助化疗（AdjCT）。在过去的一些年有大量的研究发表，其中诱导化疗与同步化疗在临床中应用较多，疗效较确切，而辅助化疗的疗效在大多数研究中的结论均为阴性。台湾林进清（Jin-ChingLin）团队认为AdjCT试验中出现的阴性结果可能与入选的患者不但相关，他们以EB病毒（pEBVDNA）作为生物标记物对鼻咽癌放疗的患者给予辅助节拍化疗进行了研究，并于年该回顾性研究发表在《IntJRadiatOncolBiolPhys》。

研究人群包括名鼻咽癌患者，治疗前后均有可供研究采用的pEBVDNA检测数据。其中85名患者在完成放疗1周后持续检测到pEBVDNA，33例患者给予优福定（UFUR，替加氟-尿嘧啶，tegafur-uracil）口服（2#，bid），符合该项回顾性研究的入组条件。其余52例未接受辅助化疗的患者作为对照。

研究方案：

IndCT：DDP60mg/m2d1，5-FUmg/m2d8，LVmg/m2d8，q2w×5-6cyclesconCT：DDP20mg/m2/d+5-FUmg/m2/dciv-96h，w1,5×2cyclesAdjCT：UFUR（每片含替加氟mg，尿嘧啶mg）2#pobid×12moRT：（CRTorIMRT）T1-3总剂量为70Gy/35f，T4总剂量为74Gy/37f或76.8Gy/1.2Gybid/64f研究中位随访时间为70个月，研究显示节拍辅助化疗组远处转移率明显减少（P=0.），但局部或区域复发率无明显差异。节拍辅助化疗组与未行辅助化疗组的5年OS分别为71.6%vs28.7%（HR=0.27;95%CI,0.17-0.55,P＜0.）。同时，口服UFUR进行节拍化疗期间，治疗毒性是非常轻微的。这项回顾性病例对照研究表明，在根治性放疗联合IndCT/ConCT后pEBVDNA可持续检测到的鼻咽癌患者中，节拍性辅助化疗可以减少远处失败发生率和提高总体生存率。但因研究仅为回顾性研究，用于指导临床实践尚需谨慎。TaiwanTrail（Tri-ServiceGeneralHospital）同样是来自台湾的研究团队，Chen等于年在《HeadNeck》发表另外一项类似的回顾性研究。研究医院年至年例IV期鼻咽癌患者，其中有70例为非远处转移患者，并给予了顺铂为基础的同步放化疗。UFUR组CCRT至少3月后给予UFURmgqd不中断口服一年。研究结果显示，UFUR组与nonUFUR组5年OS分别为91.89%vs57.58%（P=0.）。研究结论，非转移性IV期鼻咽癌给予根治性CCRT后在给予UFUR节拍化疗显著提高了DFS和OS。作者建议UFUR可以作为非转移性晚期鼻咽癌CCRT后的维持治疗选择。三线以上化疗：HongkongTrail对于不能手术的局部区域晚期复发或转移的鼻咽癌患者，没有标准的三线或进一步的系统治疗。医院Lee等进行了关于使用口服环磷酰胺节拍三线及三线以上进行节拍化疗治疗转移性鼻咽癌的一项前瞻性单臂开放的II期临床研究，研究结果年发表在《Medicine(Baltimore)》。共招募56例患者，均为局部复发不能手术的转移性鼻咽癌患者（rT3-4N2-N3bM1），ECOG0-2分，且接受过至少2线系统化疗以上的治疗。研究的主要终点PFS，次要终点包括ORR、DCR、biochemicalPFS（服药起至EBVDNA连续第二次从最低点上升的时间）、OS、毒副反应。治疗方案：CTX50-mgpoqd，直至病情进展或不能耐受的治疗毒性出现研究中位随访时间为9.95个月。研究结果，ORR8.9%，DCR57.1%，mPFS4.47mo，OS9.2mo。研究发现体能状态较好的患者有更好的生存数据，局部复发的患者较转移性的患者PFS更好。28.6%的患者出现≥3级的治疗副反应。研究口服药物中位费用51.65港币（4.15-.75）。研究结论，对于局部晚期复发或转移性鼻咽癌，口服环磷酰胺是一种可选的三线或全身治疗，毒性可接受，经济负担有限。鼻咽癌CCRT后使用传统辅助化疗方案的多项研究均为观察到生存获益，也可能因为辅助化疗依从性较差导致CCRT掩盖了其功效。而节拍化疗作为辅助化疗不间断反复给予，具有低毒、方便、依从性好的特点。节拍化疗的潜在机制包括抗肿瘤血管生成效应、诱导肿瘤休眠和免疫激活。鼻咽癌同步放化疗后口服化疗药物，如卡培他滨、UFUR等，进行节拍辅助化疗可能是另一种治疗选择。本文所提及三项回顾性或II期研究已经证明了局部晚期鼻咽癌节拍辅助化疗的安全性与有效性，但目前迫切需要大规模的随机试验来确认其有效性和安全性。一项探讨单药卡培他滨作为治疗局部晚期鼻咽癌的节拍辅助化疗疗效的III期临床研究正在进行中（ClinicalTrials.govidentifier:NCT），该研究纳入患者均为III-IVA期局部晚期鼻咽癌（除外T3-4N0,T3N1），给予卡培他滨mg/m2口服一年以观察节拍辅助化疗在局部晚期鼻咽癌中的疗效。我们期待这项研究最终的结果。参考文献：[1]HanahanD,BergersG,BergslandE.Lessismore,regularly:metronomicdosingofcytotoxicdrugscantargettumorangiogenesisinmice.JClinInvest;:–7.[2]AnthonyJMutsaers.Metronomicchemotherapy.TopCompanionAnimMed.Aug;24(3):-43.[3]Chih-WenTwu,Wen-YiWang,Chien-ChihChen,etal.Metronomicadjuvantchemotherapyimprovestreatmentout