1类新药审评报告分享注射用卡瑞利珠单抗

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本品联合培美曲塞和卡铂适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。

召开会议情况：年7月24日召开了卡瑞利珠单抗用于局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的Pre-NDA会议。

三、综合审评意见

1.适应症/功能主治

肺癌是全球发生率和死亡率最高的恶性肿瘤，据流调估计中国年新发肺癌73万，死亡61万例。非小细胞肺癌（NSCLC）约占总体肺癌的85%，其中转移性占大部分。在转移性NSCLC中，非鳞状细胞癌约占总体NSCLC的50%~60%，以腺癌为主。我国非鳞癌患者EGFR敏感突变的发生率显著高于欧美（我国约50%为EGFR突变阳性，欧美约5%~8%），对于存在驱动基因阳性（EGFR/ALK/ROS1）的初治非鳞NSCLC患者，其标准治疗为相应的小分子TKI，在TKI进展后则进行标准的系统化疗。

对于无驱动基因突变的初治的转移性非鳞NSCLC，含铂化疗仍是标准治疗，常用与铂类联合的化疗药物包括：培美曲塞、吉西他滨和紫杉醇，长春瑞滨方案已较少被采用。总体上，接受不同方案化疗的客观缓解率（ORR）为15%~33%左右，中位的无进展生存期（PFS）为4.5~6.3月，中位总生存期（OS）在10.3至12.1月。

近年来免疫治疗在晚期非小细胞肺腺癌一线治疗中显示出突出疗效。在KEYNOTE-研究中，在驱动基因突变阴性的初治非鳞NSCLC中，帕博利珠单抗联合培美曲赛铂类，对比安慰剂联合培美曲赛铂类，可获得显著的临床获益。截至本品递交NDA申请，多个同类产品正在开展相似设计的III期对照试验，国内仅帕博利珠单抗获批上市，目标适应症仍具有较大的临床需求。

2.药理毒理评价

本品为已上市产品新增初治局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌适应症，结合CXSS和CXSS的审评结论，本品的现有非临床药理毒理研究可支持本次上市申请。

3.原料和/或制剂评价

（略）

4.支持上市申请的关键性临床数据及评价

（1）临床药理学评价

同CXSS和CXSS。

（2）有效性评价

本次上市申请的核心安全有效性证据来自一项PD-1抗体SHR-联合培美曲塞加卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞癌非小细胞肺癌患者的开放性、随机、多中心的III期临床研究（SHR--III--NSCLC）（简称研究）。

1）随机对照试验（SHR--III--NSCLC）——关键证据

SHR--III--NSCLC是一项随机、开放、多中心的III期临床研究，旨在比较SHR-+培美曲塞+卡铂（试验组）与培美曲塞+卡铂（对照组）一线治疗EGFR/ALK野生型局晚期或转移性非鳞癌非小细胞肺癌疗效和安全性。

研究目的

与标准含铂化疗对照，评价卡瑞利珠单抗联合化疗治疗初治驱动基因突变阴性的晚期NSCLC患者的有效性和安全性。

试验设计

SHR--III--NSCLC是一项随机、开放、阳性药对照、多中心III期设计的临床试验，研究人群为既往未经治疗的EGFR/ALK阴性、不可切除的IIIB期或IV期的非鳞状NSCLC患者。以性别（男vs.女）和吸烟史（≥支/年vs.支/年或无）为分层因素，1:1随机接受卡瑞利珠单抗联合培美曲塞卡铂治疗4-6个周期，然后卡瑞利珠单抗和培美曲塞维持治疗；或者接受培美曲塞和卡铂治疗4-6个周期，然后培美曲塞维持治疗，直至疾病进展、毒性不能耐受或方案规定的其他原因。两组受试者在疾病进展后可接受后续抗肿瘤治疗，对照组可交叉接受卡瑞利珠单抗治疗。

试验药物与用法

试验组：卡瑞利珠单抗mg/次，静脉给药，每周期第1天给药，每3周一个给药周期；

试验组和对照组：培美曲塞和卡铂联合及培美维持均为指南推荐的标准化疗剂量。

疗效评价指标

主要指标：独立影像评估委员会（IRC）基于RECISTv1.1评估的PFS

次要指标：研究者基于RECISTv1.1评估的PFS，研究者和IRC评估的ORR、缓解持续时间（DOR）和疾病控制率（DCR），OS和安全性等。

样本量

试验假设化疗组中位PFS为7个月，试验组中位PFS为10.2个月,在PD-L1表达阳性者中试验组的中位PFS为11个月（试验组相比对照组延长4个月）。本试验对主要终点的一类错误采用分配的方法，总体0.的一类错误值，给全人群分配ɑ=0.01，给PD-L1阳性患者分配ɑ=0.。假设脱落率15%，肿瘤组织检测结果可获得率85%，预估PD-L1表达阳性受试者占全体的60%，则需入组例受试者（试验组例，对照组例），其中预计包含PD-L1表达阳性者例。对于全体受试者人群设定了一次期中分析，对于PD-L1表达阳性受试者仅设定了最终分析。

受试者入组情况

自年5月至年6月，全国52家研究中心入组了例受试者，试验组例，对照组例。本次NDA申请的有效性数据截止到年3月31日。

受试者绝大多数（98.5%）组织学分型为腺癌。大部分（82.8%）受试者入组时临床分期即为IV期。PD-L1阳性即TC膜染色比例≥1%在试验组有例（67.3%），对照组有例（56.8%），试验组比例略高。3.6%患者基线存在脑转移。除试验组PD-L1表达阳性人群高于对照组外，两组在性别、年龄、吸烟史、ECOGPS评分、临床分期、基线肿瘤负荷等方面均衡。

有效性结果及评价

主要疗效指标

截止有效性分析时间，试验组和对照组分别获得94例（45.9%）和例（53.6%）PFS事件，IRC评估的试验组中位PFS为11.3个月（95%CI：9.6个月，15.4个月），对照组中位PFS为8.3个月（95%CI：6.0个月，9.7个月），试验组的中位PFS较对照组延长3.0个月。基于分层Log-rank检验单侧p值为0.（小于名义α界值0.），HR为0.（95%CI：0.，0.）。两组的6个月无进展生存率为76.2%和57.9%，12个月无进展生存率为49.6%和35.1%。

针对主要终点的亚组分析显示，所有预设的亚组因素，包括年龄、性别、吸烟史、ECOG评分、转移灶部位，与对照组相比HR＜1，提示受试者可从试验组的治疗中获益。

次要疗效指标

研究者评估的PFS

基于研究者评估的PFS与IRC评估的PFS结论一致。试验组和对照组分别获得例（54.1%）和例（72.5%）PFS事件，试验组中位PFS为10.9个月（95%CI：8.5个月，12.7个月），对照组中位PFS为6.5个月（95%CI：5.5个月，7.2个月），PFS延长4.4个月。HR为0.，单侧p值0.。两组6个月无进展生存率为70.0%vs50.8%，12个月无进展生存率为46.0%和24.2%。

ORR、DCR和DOR

基于IRC评估的试验组的ORR为60.5%，对照组为38.6%，ORR提高了21.9%。两组的DCR分别为87.8%和74.4%。试验组的中位DOR为17.6月，对照组为9.9月。

基于研究者评估的ORR、DCR和DOR与IRC评估的结论一致。试验组和对照组的ORR分别为54.1%和31.4%。两组的DCR分别为87.3%和74.4%。试验组的中位DOR为13.8月，对照组为10.3月。

OS

至数据截止日期，对照组中79例（38.2%）受试者在疾病进展后交叉接受了卡瑞利珠单抗治疗，另外有部分受试者终止研究用药之后接受了其他PD-1/L1单抗作为二线治疗。

试验组和对照组分别发生64例（31.2%）和79例（38.2%）OS事件，试验组尚未达到中位OS（95%CI：16.6个月，未达到），对照组中位OS为20.9个月（95%CI：14.2个月，NR），HR为0.（95%CI：0.，1.），单侧p值为0.。两组12个月生存率分别为74.9%和67.1%。有限的数据已观察到试验组OS获益趋势。

（3）安全性评价数据

SHR--III--NSCLC试验中，试验组和对照组分别有和例受试者接受了至少一次研究治疗。为本试验的安全性分析集（SS集）。对照组中79例受试者在疾病进展后接受了卡瑞利珠单抗治疗。试验组和对照组（交叉至卡瑞利珠单抗单药治疗）中卡瑞利珠单抗的中位治疗时间分别是34.1周和6.3周，培美曲塞的中位治疗时间分别是34.0周和19.7周。

在培美曲塞卡铂基础上联合卡瑞利珠单抗，与化疗对比，两组化疗相关的不良事件（AE）发生率及严重程度总体相似——主要为血液学毒性（三系降低）、胃肠道毒性和ALT、AST和血肌酐升高等实验室检查异常。卡瑞利珠单抗联合化疗后增加的安全性风险，主要为免疫相关不良反应：皮疹、免疫性肺炎、免疫相关性内分泌疾病（TSH升高、甲亢和甲减）、免疫性肾炎和免疫性肝炎。本试验报告了1例罕见的免疫性心肌炎和免疫性脑炎。大部分免疫相关不良反应以1~2级为主，总体可控，多数2级及以上的免疫相关不良反应在暂停卡瑞利珠单抗并给予激素治疗后得以控制。卡瑞利珠单抗组还观察到高比例的反应性毛细血管增生症（RCEP）。

特别