放疗对鼻咽癌患者认知功能损伤的研究进展

作者及来源：

李龄,秦岭,莫炎霖.

肿瘤研究与临床,,28(10):-.

摘要

放疗是治疗鼻咽癌的主要方法，为达到肿瘤控制的目的，周围邻近正常脑组织特别是颞叶常常有一定受量，鼻咽癌患者放疗可导致认知功能损伤，严重影响患者放疗后的生命质量。鼻咽癌患者放疗后的认知功能障碍可在放疗后早期或晚期出现，可能与颞叶放疗损伤或放射性脑损伤有关。然而，放疗后的认知功能障碍与颞叶受照射（或与肿瘤照射剂量学）之间的关系尚不明确，且调强放疗对鼻咽癌患者认知功能影响的研究较少。文章主要对鼻咽癌患者放疗与认知功能损伤的研究进展予以综述，为预防放疗不良反应及改善放疗后的生命质量提供基础。

放疗是治疗鼻咽癌的主要方法，很多对脑肿瘤或脑转移瘤患者放疗后的研究证实存在放射性认知功能障碍。由于鼻咽解剖位置靠近颅底及鼻咽癌较易侵犯颅底骨质的生物学行为，为达到肿瘤控制，周围邻近正常脑组织特别是双侧颞叶中下部常常在照射范围内，鼻咽癌患者放疗可导致认知功能损伤，严重影响患者的生命质量。目前关于放疗对鼻咽癌患者认知功能的影响、放疗后的认知功能障碍与颞叶受照射（或与肿瘤照射剂量学）的关系尚不明确，而鼻咽癌调强放疗（IMRT）的应用使邻近正常脑组织的受量明显减少，可能避免或减轻对认知功能的损伤，但目前IMRT对鼻咽癌患者认知功能影响的研究较少。文章对此方面研究进展予以综述。

1鼻咽癌放疗后认知功能障碍的特点

认知功能包括感知觉、记忆、注意、语言、思维、想象及执行功能等。鼻咽癌患者放疗后的认知功能障碍可能仅表现出其中一种功能损伤，也可以表现为多种功能同时下降。Woo等对11例鼻咽癌放疗后至少获得6年缓解的患者用简易精神状态检查量表（MMSE）对其认知功能进行评估，其中有7例出现进行性健忘，特别是对近期事件遗忘，且在抽象思维、语言推理和问题解决等功能上也出现了损害，甚至出现性格改变。Hua等研究显示鼻咽癌患者放疗后听觉注意、即时回忆、延迟回忆、即时视觉回忆和近期记忆功能下降。说明鼻咽癌患者放疗后认知功能障碍的表现可多种多样。

鼻咽癌患者放疗后的认知功能障碍可在放疗结束后短期出现。陈文等研究发现，与放疗前相比，鼻咽癌患者在放疗结束时的联想学习、图像自由回忆、无意义图形再认和人像特点回忆均出现不同程度的下降。然而，俞志英等对61例鼻咽癌放疗后至少1年的患者进行测试，表明患者放疗后记忆商得分明显下降。Lee等对鼻咽癌患者放疗后长期随访（中位随访时间为5.5年）的研究结果也表明，放疗组在整体智商和非言语记忆回想测试得分比未放疗组明显减低，提示患者在放疗后晚期同样存在认知功能损害。鼻咽癌患者放疗后可出现急性认知功能障碍，部分可能会恢复，然而，随着放疗结束时间延长，患者放疗晚反应损伤逐渐出现，其中包括认知功能损伤，且多数不可逆转。

2放疗后认知功能障碍与放射性脑损伤或脑坏死

鼻咽癌放疗后有3.4%~13.6%的患者会出现放射性脑病、脑损伤或脑坏死，其中多数合并有认知功能障碍。Tang等对46例鼻咽癌放疗后经CT或磁共振成像（MRI）证实合并有放射性脑损伤患者的研究表明，与研究组在年龄、性别、文化水平、治疗模式等均匹配的无放射性坏死组（46例）相比，放射性脑损伤组的认知功能测试表现较差。这与Wu等的研究结果相一致，鼻咽癌放疗后脑坏死组在记忆、言语、注意及执行功能等方面均出现下降。鼻咽癌放疗后脑损伤或脑坏死的部位与认知功能障碍相关，位于左半球较大的损伤坏死与言语记忆及语言能力功能低下相关，而位于右半球的大缺损则与视觉记忆有关。然而，有研究表明，放射性脑损伤阳性组与阴性组的记忆力无明显差别，但比正常对照组低，提示患者的认知障碍可能在放射性脑损伤前就已出现，且影像学的研究表明患者在放疗后脑CT或MRI信号出现异常前就可表现出认知功能障碍。

3放疗后认知功能障碍与颞叶的关系

颞叶不仅与视觉、听觉和言语等功能有关，颞叶损伤还会引起注意障碍。颞叶内侧包括海马及杏仁核，海马与学习及记忆等功能相关。鼻咽癌患者放疗往往使颞叶（包括海马结构）受到一定剂量的照射。鼻咽癌患者放疗后的认知功能损伤可能与颞叶相关。Cheung等对31例鼻咽癌放疗后经MRI证实合并有颞叶坏死患者的研究发现，颞叶坏死组在记忆、计划、语言、运动功能和执行功能等出现明显下降。Hsiao等研究显示当颞叶平均剂量（Dmean）36Gy或者V%时患者的认知功能量表测试得分下降更明显，提示鼻咽癌患者放疗后的认知功能障碍与颞叶受照射的剂量或体积有关。虽然Lam等研究表明鼻咽癌患者放疗后颞叶损伤组的记忆功能与无颞叶损伤组相比无明显差异，但多数研究倾向于鼻咽癌患者放疗后的认知功能障碍与颞叶相关。美国放射治疗协作组（RTOG）建议颞叶的耐受量为最大剂量（Dmax）≤60Gy或V65≤1%，虽然有研究表明颞叶Dmean36Gy或者V%时患者的认知功能下降更为明显，但尚缺乏更多的研究证实。对头颈部肿瘤患者的研究结果显示颞叶受照射的剂量越高，患者认知功能下降越明显，颞叶受照射的最高剂量（左侧颞叶Dmax=67.3Gy，右侧颞叶Dmax=64.3Gy）也是患者放疗后认知功能下降的危险因素。在未成年人中，颞叶受照射45Gy的体积与放疗后的智商呈负相关，颞叶受照射的体积越大，患者的智商越低。然而，也有研究表明即使颞叶受照射剂量达到66Gy时，患者的记忆及认知功能在放疗后5年内均未见明显改变。鼻咽癌患者放疗后的认知功能障碍可能不仅与颞叶受照射的剂量有关，当脑受照射体积较大时，可能会影响到特定的脑区，从而影响患者的认知功能。

4放疗后认知功能障碍与照射总剂量及分次剂量的关系

目前尚缺乏对鼻咽癌患者放疗后认知功能障碍与照射总剂量或分次剂量的相关性研究，在其他肿瘤患者中也有较少报道。Meyers等对19例鼻窦肿瘤患者放疗后的研究结果显示，当放疗总剂量≥60Gy时患者的记忆回想损害得更为明显。Klein等对例低级别胶质瘤患者的研究表明，当分次剂量大于2Gy时，患者的记忆功能更易受损，但更长期的随访研究发现即使≤2Gy时患者也会出现认知功能损伤。然而，Glosser等对颅底肿瘤患者放疗后的研究却未发现照射剂量与认知功能损伤有关。虽然其他部位肿瘤或脑肿瘤与鼻咽癌放疗不同，但可作为参考依据。随着鼻咽癌IMRT的应用，提高放疗总剂量及分次剂量而不增加邻近正常组织的剂量已经成为可能，放疗后的认知功能损伤与照射剂量的关系仍需进一步研究。

5常规放疗或三维适形放疗及IMRT对认知功能的影响

以往的研究中绝大多数患者是采用二维放疗技术进行治疗的，然而，多数鼻咽癌患者在二维技术放疗后会出现不同程度的认知功能损害，且上述研究中多数患者合并放射性脑损伤或脑坏死，当放射性脑损伤或脑坏死出现时患者已出现认知功能障碍。影像学研究结果也表明患者放疗后的认知功能损伤可在常规脑CT或MRI信号异常前就存在。三维适形放疗或IMRT的应用明显减低邻近组织受照射的剂量。Kam等对T2N2M0期及T4N2M0期鼻咽癌患者均分别做常规放疗计划及IMRT计划，IMRT计划能使T2N2M0期鼻咽癌患者颞叶Dmax减少34Gy，使T4N2M0期鼻咽癌患者左侧颞叶Dmax减少20.5Gy。Su等报道对例鼻咽癌患者在IMRT后中位随访50.9个月（12~个月）均未见放射性脑病或脑神经损伤，鼻咽癌IMRT的应用可能避免或减轻患者放疗后认知功能损伤。然而，中国台湾Hsiao等第一次报道IMRT治疗对鼻咽癌患者（30例）的认知功能的影响研究发现76.7%患者在IMRT结束后平均18个月（12~26个月）时的认知功能比放疗前下降（P=0.），且所有患者放疗后的头颅MRI未见放射性脑损伤或脑坏死，提示鼻咽癌IMRT治疗仍可造成认知功能损害，并且在影像学异常前就已经出现。对T3~4期患者放疗后的认知功能损害可能更为明显。而本中心研究IMRT对鼻咽癌患者认知功能影响的结果提示鼻咽癌患者IMRT治疗后短期内并未出现认知功能的改变。因IMRT对鼻咽癌患者认知功能的影响研究较少，且缺乏大样本和长期的临床研究，IMRT对鼻咽癌患者认知功能损伤的状况及其相关影响因素有待进一步阐明。

6放射致认知功能损伤的可能机制

目前，放射致认知功能损伤的确切机制尚不明确，颞叶内侧海马齿状回颗粒下层神经发生减低被认为是电离辐射后认知功能改变的最重要因素，炎症反应及氧化应激也可能在照射后的认知功能损害中起非常重要的作用，血管损伤、血脑屏障破坏可能也参与照射后认知功能损伤的病理生理过程，而神经功能的改变可能为探索放射致认知功能损伤的机制提供一个新的视野。

鼻咽癌放疗后的认知功能障碍可在放疗后早期或晚期出现。颞叶受照射的剂量及体积或放射性脑损伤及坏死与患者放疗后的认知功能密切相关，放疗总剂量及分次剂量的大小可能也是放疗后认知功能损伤的危险因素。然而IMRT的应用明显降低了周围邻近正常脑组织特别是颞叶受照射的剂量，从而可能避免或减轻鼻咽癌患者放疗后的认知功能障碍。但目前尚缺乏IMRT对鼻咽癌患者认知功能影响的研究，且放射致认知功能损伤的确切机制尚不明确，更多的基础及临床研究尚需进行，为防护或减轻放疗对认知功能的损伤及提高患者放疗后的生命质量提供依据。

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